天然冰片的精制工艺优化研究

何洪城， 崔 琳， 陈茜文， 邓腊云

(1.湖南省林业科学院， 湖南 长沙 410004； 2.中南林业科技大学材料科学与工程学院， 湖南 长沙 410004)

天然冰片的精制工艺优化研究

何洪城1， 崔 琳2， 陈茜文2， 邓腊云1

(1.湖南省林业科学院， 湖南 长沙 410004； 2.中南林业科技大学材料科学与工程学院， 湖南 长沙 410004)

以湖南省新晃县天然冰片(龙脑)粗品为原料，研究其结晶方法的精制工艺。结果表明：以120#汽油为溶剂结晶的产品晶型最好，得率及纯度都较高；最佳精制工艺条件为：结晶时间6d，结晶温度9℃，结晶固液配比为1∶1。经气相色谱检测，结晶产品的纯度可达95%以上，得率可达90%以上。

天然冰片； 龙脑； 樟脑； 精制工艺； 优化

天然冰片(d-Borneol)又称右旋龙脑、龙脑香、梅花冰片、梅花脑、梅片，是名贵中药材之一。化学学名莰醇，分子式为C10H18O， 为白色半透明晶体, 有似樟脑气味,能升华。商业上以天然右旋龙脑价格最高，药用效果最佳[1,2]。据《中药大辞典》记载，该药品通诸窍、散郁火、去翳明目、消肿止痛，还有开窍醒神、消热解毒、消炎止痛、化腐生肌、祛风化痰、抗癌治癌等药用功能[3-4]。“中国癌症网”报道，已有多个添加天然d-龙脑的药物配方被研制出来，在用于治疗直肠癌、宫颈癌、恶性淋巴瘤等和治疗癌症疼痛等方面已取得不同程度的疗效。目前市场上的主要产品有速效救心丸、脑心通、复方丹参滴丸、六神系列、复方熊胆滴眼液、珍视明滴眼液、肛泰、马应龙痔疮膏、天然冰片沐浴露、天然冰片牙膏、洁尔阴、妇乐洗液等。我国天然龙脑特别是右旋龙脑极少[5]，其市场几乎全由合成龙脑(机制冰片)占领[6]，而天然龙脑每年需用高昂的外汇从国外进口。现行的天然冰片提取及精制工艺包括粗提工艺和精制工艺。粗提工艺源自龙脑樟植物制取天然冰片，主要是采用水蒸汽蒸馏法[7]，即将龙脑樟树叶在蒸馏釜中直接水上蒸馏，提取率在80%左右，但所得到的龙脑含量一般在80%左右，含量较低，其主要副产品为樟脑,两者外观均为白色粉末状晶体。该法设备投资少，工艺简单，成本较低。另外还可采用溶剂萃取和超临界CO2萃取等方法[8]。前者溶剂难以分离，后者设备投资大、生产成本较高，两者目前均难以实现产业化。以上方法所生产的龙脑均需精制才能达到《中国药典》2010版规定的纯度要求。精制工艺采用罗忠生等[3,9]的升华法提纯，但因龙脑与樟脑2种物质的分子量比较接近，升华温度也相差不大，采用升华法提纯效果不理想。另升华温度较高(200～210℃)，如有操作不当，容易引起烧焦，从而影响了该产业的发展。宋永芳等[10-11]采用溶剂结晶法提纯龙脑，效果较理想，二次结晶后其纯度可达95%以上，符合药典规定，但得率仅在60%左右，母液中大量天然冰片与樟脑混合物被丢弃。我们将结晶后母液循环利用，在保证高纯度前提下，使得率大大提高，由原来的60%提高到90%,经济效益十分显著，为天然冰片精制提供了一条较好的工业化精制工艺。

1 材料与方法

1.1实验仪器和药品

主要实验仪器: Clarus500气相色谱仪( Pekin Elmer)、 DZF-6050型真空干燥箱(上海精宏实验设备有限公司)、20mm×400mm层析柱(上海同兴化工仪器有限公司)、培养(结晶)箱。

实验药品试剂: 冰片粗品(来源于湖南省新晃县，含樟脑17.66%，冰片82.34%，挥发油0.13%)、柱层层析硅胶(100～200目)(上海上邦实业有限公司生产)、无水乙醇、二重水、120#汽油、乙酸乙酯、石油醚。化学试剂均为化学纯。

1.2试验方法

1.2.1 冰片提取方法 称取60.00～70.00 g冰片粗品于三角烧瓶中，再按固液配比1∶1～1.4加入溶剂，用水浴锅加热，搅拌至冰片粗品完全溶解。记下完全溶解所需时间、温度。完全溶解后停止加热搅拌，在水浴锅中保温30min后倒置烧杯中封口尽量避免溶剂挥发。常温静置或冷冻放置5～8d后抽滤，置于真空干燥箱中干燥，计算冰片得率，然后用气相色谱仪检测纯度。

1.2.2 冰片结晶纯度检测 气相色谱检测条件: Clarus500型气相色谱仪，DB-5色谱柱，30cm×250μm×0.25mm,程序升温，40℃保持2.00min,以3.00℃/min升至200℃，汽化室温度为250℃，恒压分流，分流比为50∶1，N2为0.7mL/min, FDI检测室，温度为300℃，柱温为140℃，压强为89.63 kPa，H2为45mL/min，氮气总流量为450mL/min。

2 结果与讨论

2.1溶剂的选择

龙脑溶于乙醇、乙醚、乙酸乙酯，微溶于水。根据龙脑的这个性质选择乙醇∶水(2∶1)、120#汽油、120#汽油∶乙酸乙酯(19∶1)作为溶剂。在相同的固液比、结晶温度、结晶时间等工艺条件下的得到的产品纯度和得率结果见图1。

图1 不同溶剂对冰片结晶的影响Fig.1 Effect of different solvents on the crystallization borneol

龙脑微溶于水，但在乙醇溶液中能完全溶解。用乙醇加水作为溶剂可使龙脑先溶解然后再沉淀析出。乙醇比例过高龙脑不易析出结晶，过低则粗龙脑不能溶于乙醇水溶液中而使产品的得率降低。汽油为强亲脂性溶剂，利用龙脑和樟脑在高温下溶解、在低温下析出结晶的特性，可提高龙脑的纯度。乙酸乙酯相对于石油醚亲脂性较弱，用少量的乙酸乙酯加入汽油中，可提高溶剂的极性，使冰片粗品更易溶于溶剂中，从而提高龙脑的结晶纯度。由图1可以看出，乙醇∶水溶剂Ⅰ中的结晶纯度低、得率也低。延长结晶时间的乙醇∶水溶剂Ⅱ中结晶纯度有所提高，但得率还是很低，并且水分在龙脑中不易除去。120#汽油溶剂和120#汽油∶乙酸乙酯(19∶1) 溶剂中的结晶纯度相近，但120#汽油∶乙酸乙酯(19∶1) 溶剂中的产品得率比120#汽油的低，因此，我们选取120#汽油作为产品结晶的溶剂。

2.2溶剂固液配比的选择

以120#汽油为溶剂，结晶时间为5d，结晶温度为22℃，不同的固液配比得到的产品纯度和得率结果见图2。

汽油为非极性溶剂，樟脑的极性较龙脑小，因此，樟脑相对于龙脑较易溶于汽油中，在汽油中的溶解度大。假设汽油的挥发量小或挥发量为一定值，母液成分的含量不变，随着溶剂量的增加，即液固配比的加大，溶于汽油中的樟脑的量越多，则结晶产品中龙脑含量就越高。反之溶剂量越少，溶于汽油中的樟脑量减少，其纯度相对就会降低。随着溶剂量的增多，樟脑溶于汽油中的量增加，龙脑溶于汽油中的量也会增加，这样产品纯度高，但得率会下降。从结晶母液中樟脑与龙脑比值的测定结果为1∶1.7也证明了这一点。由图2可以看出: 溶剂液固配比为1∶0.8、1∶0.9中的产品纯度太低；溶剂液固配比为1∶1.4中的产品纯度最高，但得率小于60%；溶剂液固配比为1∶1和1∶1.2中的产品纯度都高于95%，但溶剂液固配比为1∶1中的较1∶1.2中的产品得率高，达到了70%。因此，我们选择的液固配比为1∶1。

图2 以120#汽油为溶剂不同液固配比对冰片结晶的影响Fig.2 Effect of the ration of liquid to solid on the crystallization borneol with with 120# gasoline as solvent

2.3结晶时间的选择

确定了最佳液固配比后，在相同的结晶温度条件下(12～15℃)，采用不同的结晶时间得到的产品纯度和得率结果见图3。

图3 不同结晶时间对冰片结晶的影响Fig.3 Effect of different crystallization time on the crystallization borneol

由图3可以看出，随着结晶时间的延长，樟脑与龙脑的析出量增加，由于樟脑的析出量增加从而使产品的纯度降低，得率增加。当结晶时间为7d和8d时产品的纯度下降到90%左右，纯度较低；结晶时间为5d和6d的纯度相近，都已达到95%左右，但结晶6d的得率要比5d的高。因此，我们选择的结晶时间为6d。

2.4结晶温度的确定

以结晶时间为6d，在固液配比为1∶1的条件下，采用不同的结晶温度得到的产品纯度和得率结果见图4。

随着结晶温度的降低，产品的纯度变化不大，都在95%左右；龙脑与樟脑在溶剂中的溶解度也随之减小，产品的得率增加。由图4可以看出: 3种不同温度条件下得到的产品纯度相近，温度越低则得率越高。实验中还发现，在0～9℃时得到的晶体的形状为晶莹片状，而在常温下得到的晶体的形状为粉末状。由于工厂化生产时在0℃下结晶难以操作，耗费也较大，所以常选择低温或常温下结晶。

由以上实验结果得出，冰片1次结晶的最佳工艺条件：溶剂为120#汽油；固液配比为1∶1；结晶时间为6d；结晶温度为9℃。

2.5结晶母液的回收

图4 不同结晶温度对冰片结晶的影响Fig.4 Effect of different crystallization temperature on the crystallization borneol

表1 柱层析法分离的测定结果Tab.1 Determinedresultsofcolumnchromatography实验号洗脱液(mL)纯度(%)龙脑樟脑110——2200.8999.11330——4408.9191.09550——66098.221.78

由表1结果得出: 经柱层析法分离后，首先通过硅胶流出来的20mL主要成份是樟脑，其纯度达99.11%；次之流出来的20mL主要成份还是樟脑，其纯度也达到91.09%；最后分离出的20mL主要成份是龙脑，其纯度达到98.22%。龙脑与樟脑这2种化合物在硅胶柱中的分离效果很好，但处理量较低，洗脱液的耗量较大，较适合母液中粗产品的回收。

3 结论与讨论

(1) 以结晶方法精制天然冰片，选用120#汽油为溶剂结晶的产品晶型最好，得率及纯度都较高；最佳精制工艺条件为：结晶时间6d，结晶温度9℃，结晶固液配比为1∶1。经气相色谱检测，结晶产品的纯度可达95%以上，得率可达90%以上。

(2) 提高产品纯度采取的措施是增大固液比，提高产品得率所采取的措施是减小溶剂量和逐步降低结晶温度以及增加结晶时间。

(3) 采用柱层层析法回收结晶母液，最先出来的20mL洗脱液中，龙脑的含量为0.89%，樟脑为99.11；随后出来的20mL洗脱液中，龙脑的含量为98.22%，樟脑为1.78%；最后分离出的20mL主要成份是龙脑，其纯度达到98.22%。龙脑与樟脑的分离效果很好，但处理量较少，洗脱液耗量大，成本高，较适合母液中粗产品的回收。

[1] 欧阳少林,龙光远,项海英,等.天然冰片的新资源[J].江西林业科技,2005(5):38.

[2] 朱亮锋,陆碧瑶,李毓敬,等.芳香植物及其化学成分[M].海口:海南人民出版社,1988：25-26.

[3] 罗忠生.天然右旋龙脑的加工工艺[J].江西林业科技,1996(1)：43-44.

[4] 石皖阳,何伟,郭德选,等.樟精油成分和类型划分[J].植物学报, 1989,31(3):209-214.

[5] 李毓敬.湖南油樟的化学类型[J].植物资源与环境,1993,2(3):7-11.

[6] 程芝.天然树脂生产工艺学[M].北京:中国林业出版社,1996.

[7] 何洪城，刘小燕，程群生.从龙脑樟中提取天然冰片的工业化生产工艺试验[J].湖南林业科技，2007,34(6);41-43.

[8] 繆菊连，黄照昌，李红艳.超临界CO2萃取云南香樟叶中右旋龙脑的工艺优选[J].中国实验药剂学杂志，2011,17(19);8-10.

[9] 罗忠生,龙光远，彭招兰,等.天然冰片重复升华质量降低的原因分析[J].江西林业科技,2003,10(5)：16.

[10] 宋永芳,罗嘉梁.高纯度右旋龙脑的制备研究[J].林产化学与工业,2003,23(3)：11-14.

[11] 吴茂隆,陈小兰,廖振欣,等.龙脑樟研究利用及其发展前景[J].江西林业科技, 2011,19(2)：33-35.

(文字编校：唐效蓉)

Optimizationofthepurificationprocessofnaturalborneol

HE Hongcheng1， CUI Lin2， CHEN Qianwen2， DENG Layun1

(1.Hunan Academy of Forestry, Changsha 410004, China； 2.College of Material Science and Engineering, Central South University of Forestry & Technology, Changsha 410004, China)

Taking the crude natural borneol as the raw material produced in Xinhuang County of Hunan Province, the refining process of crystallization method was studied. The results showed that, with 120#gasoline as solvent, the crystallization polymorphs was the best, which had a high yield and purity. The best refining process conditions were crystallization time 6d, the crystallization temperature of 9℃, crystalline solid-liquid ratios 1:1. Detected by gas chromatography, the crystalline purity of the product was up to 95 %, and the yield was up to 90%.

natural borneol; borneol; camphor; purification process; optimization

2013-03-12

2013-04-22

世界银行农业科技项目(HN 2006-23)。

何洪城(1957-)，男，湖南省长沙县人，研究员，主要从事林业生物质材料、林产化学、林业经济研究。

R 283

A

1003-5710(2013)03-0014-04

10. 3969/j. issn. 1003-5710. 2013. 03. 004