弥漫性冠状动脉病变患者hsCRP表达水平及瑞舒伐他汀钙干预治疗对其的影响

何 云，胡建波，赵晓辉，晋 军，成小凤，何永铭

(第三军医大学新桥医院心内科，重庆 400037;*通讯作者，E-mail:zxhwn@tmmu.edu.cn)

弥漫性冠状动脉病变(diffused coronary artery disease，DCAD)的病理基础核心为冠状动脉粥样硬化导致的管腔狭窄、血供受限和微循环障碍、心肌灌注减少，临床表现的特点为广泛性心肌缺血，极易并发心肌梗死、心力衰竭及心律失常，致死、致残率高。既往研究表明血清超敏C反应蛋白(hsCRP)是动脉粥样硬化发生、演变和进展的促炎因子，与冠心病严重程度相关，降低hsCRP可以稳定斑块，显著减少冠状动脉粥样硬化性心脏病的主要不良心血管事件，并改善其预后［1］。本文选择2011－01～2011－07我院收治的122例冠状动脉造影患者，研究瑞舒伐他汀钙干预治疗后hsCRP变化，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 研究对象

1.1.1 入选标准及结果 观察组按照以下入选标准选择受试者:①造影结果为三支血管狭窄程度均＞20%，病变长度均＞20.0mm;②受试者性别不限，年龄18－70周岁;③受试者应为弥漫性粥样硬化患者，无活动性肝病，谷丙转氨酶(ALT)及谷草转氨酶(AST)在正常值范围内，肌酸激酶值小于正常值上限的1.5倍，临床实验室检查(全血细胞计数、血生化、尿液分析)必须在正常值范围内;④受试者的健康状况良好，即没有干扰此项研究结果评估的疾病(除高脂血症外);⑤受试者必须理解并且能够坚持遵守用药剂量和随访计划，在整个研究期间保持低胆固醇的饮食;⑥试验前72 h内已停用影响本试验结果的药物。对照组为冠状动脉造影结果完全正常患者，其余入选标准同观察组。对照组入选61例，男46例，女15例，平均年龄(59±13)岁，合并高血压14例，高脂血症5例，糖尿病4例，慢性肾功能不全1例。对照组入选61例，男49例，女12例，平均年龄(61±14)岁，合并高血压10例，高脂血症7例，糖尿病2例，慢性阻塞性肺疾病1例。两组间一般临床资料和伴随疾病无统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.1.2 排除标准 ①已知受试者对HMG-CoA还原酶抑制剂高度过敏者;②受试者每周饮酒＞14个单位(每单位指350 ml啤酒或者150 ml葡萄酒或者50 ml烈酒);③控制欠佳的糖尿病或最近确诊为糖尿病(入选前1个月);④控制不佳的影响血脂或脂蛋白的内分泌系统或代谢性疾病;例如继发性高脂血症，如甲状腺功能减退症引起的继发性高脂血症(TSH高于正常上限);⑤肾功能损害(肌酐＞2.0 mg/dl)或伴有肾病综合征;⑥限制临床研究评估或影响研究完成的血液系统、消化系统或中枢神经系统(脑血管疾病和退行性变)疾病;⑦过去5年内有癌症史(除外治疗痊愈的基底细胞癌和鳞状细胞癌);⑧风湿、全身免疫性疾病、急慢性感染患者。

1.2 研究方法

空腹抽血检测对照组和观察组治疗前空腹hsCRP表达水平，并分析两组间差异。观察组所有患者服用瑞舒伐他汀钙10mg每晚1次，连续治疗12个月，于治疗6，12个月后空腹抽血检测并分析治疗前后空腹hsCRP表达水平。

1.3 随访方法和内容

患者出院后由随访小组以门诊方式在术后6个月、12个月进行随访，空腹抽血检测hsCRP。

1.4 终止研究的标准

①出现不能继续治疗的不良事件或伴发情况时;②未能遵循研究方案;③不愿继续治疗的受试者;④出现持续ALT和或AST、CK增高时;⑤在研究期间，需要长期(＞2周)的系统皮质类固醇和或免疫抑制剂(包括环孢霉素)治疗时;⑥在研究期间，全身使用伊曲康唑、氟康唑、酮康唑、琥乙红霉素、甲基红霉素等药物;⑦受试者妊娠。

1.5 伦理要求

本项临床试验方案在试验前得到第三军医大学新桥医院医学伦理委员会书面的批准。所有患者均知情同意并签字。若治疗过程中、治疗后严密观察有无肌肉、肝脏和肾脏等损伤，对任何不良事件及时处理并记录。

1.6 统计学分析

2 结果

治疗前观察组与对照组hsCRP分别为(5.39±2.51)mg/L 和(1.39±0.62)mg/L，差异具有统计学意义(P＜0.01)。观察组随访至2012年7月，共随访(15.1±2.9)月，随访率 98.3%(60/61)，观察组1例患者术后凌晨因急性支架内血栓形成死亡。治疗后6个月、12个月血清hsCRP分别降至(3.54±0.73)mg/L 和(1.98±0.44)mg/L(均 P＜0.01)，差异均具有统计学意义(见表1)。所有随访患者无肌肉疼痛、无力或痉挛，肝肾功能衰竭等并发症。随访区间内无终止研究的患者。

表1 瑞舒伐他丁治疗对hsCRP影响(±s)

表1 瑞舒伐他丁治疗对hsCRP影响(±s)

与治疗前比较，*P＜0.01

治疗后12 个月(n=60) 1.98±0.44*

3 讨论

随着人口老龄化和现代生活方式的变化，冠状动脉粥样硬化心脏病已成为目前人类的主要杀手。随着对冠心病发病机制的深入研究，临床上越来越关注局部或全身炎症在冠状动脉粥样硬化的发生、发展中的重要作用。C反应蛋白(CRP)是由肝脏合成的一种全身性炎症反应急性期的非特异性标志物，是心血管事件危险最强有力的预测因子之一，其中血清超敏C反应蛋白(hsCRP)是采用超敏感检测技术检测低浓度C反应蛋白，是区分低水平炎症状态的灵敏指标［2］。炎症反应是粥样斑块不稳定和破裂的重要因素，在动脉粥样硬化斑块的形成过程中，hsCRP和其他炎症因子沉积在动脉壁内，使NO合成和释放减少，引起血管痉挛，脂质代谢异常，同时刺激内皮释放内皮素－1、IL-6及上调黏附分子等，促使CRP与低密度脂蛋白结合，激活补体系统，引起脂质沉积于血管壁中，同时刺激血管产生大量炎症介质，释放氧自由基，造成血管内膜损伤、血管痉挛及不稳定斑块破裂或者脱落，加重动脉粥样硬化所致的管腔狭窄，诱发急性心肌梗死［3－6］。目前对DCAD的主要治疗方法包括PCI和CABG，但是遗憾的是两者仅能实现局部的血运重建，无法全面、有效地改善患者心脏的心肌灌注［7］。多项临床研究显示，瑞舒伐他汀钙降低胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)和低密度脂蛋白(LDL-C)的作用比目前已上市的其他他汀类药物好，并且具有稳定及逆转斑块的作用，在 DCAD治疗中占有极其重要的意义［8－12］。瑞舒伐他汀钙可显著降低 hsCRP，对延缓粥样斑块的发展，预防急性心肌梗死起到积极的作用［13－15］。Ridker研究也显示了在 hsCRP ≥2.0 mg/dl的患者中使用瑞舒伐他汀钙治疗1.9年，可降低心、脑卒中和死亡等风险，为瑞舒伐他汀钙抑制炎症反应提供了强有力的证据［16］。他汀类药物用于一级预防合理性研究(JUPITER)表明瑞舒伐他汀钙大幅降低高敏C反应蛋白浓度，能显著改善心血管疾病患者的预后，其作用相当程度上来源于抑制动脉粥样硬化炎症反应［17］。并且在临床研究中瑞舒伐他汀钙、阿托伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀由于不良事件而停药的比率相当，无论是在肌肉、肝脏和肾脏的耐受性和安全性都与目前上市的其他他汀类药物相似，为临床安全用药奠定了基础［18］。

总之，hsCRP是与动脉粥样硬化发生、发展和演变都有关的促炎因子，血清hsCRP水平与动脉粥样硬化的发生、严重程度及预后密切相关，瑞舒伐他汀钙减低血清hsCRP可能显著降低稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死的主要不良心血管事件。

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