基于CT-ON-RAIL系统开展的图像引导自适应放疗研究进展

夏邦传，徐子海，廖福锡，

莫莉，赵书学，廖祖俊，周惠南

解放军第三零三医院 放疗科，广西 南宁 530021

自适应放疗（Adaptive Radiotherapy，ART）是图像引导放射治疗（Image-Guided Radiotherapy，IGRT）提高和发展延伸后的一种新型放疗技术。其治疗实施可通过引导图像（CT、电子射野影像装置等）评判患者解剖和生理变化，根据患者解剖和（或）生理的变化对照射方式进行修正，也可根据治疗过程中的反馈信息（如肿瘤的大小、形态及位置变化），分析分次治疗与原计划设计之间的差异，对治疗方案做相应的调整，从而指导后续分次治疗计划的重新设计[1]。这是一种理想的个体化动态治疗计划，是给予特定患者实施特定放疗的临床行为。其目的是提高肿瘤放疗的精准性，实现对肿瘤靶区高剂量照射的同时，不扩大照射野，最大限度地减少周围正常组织受到高剂量照射的可能性，进而降低并发症的发生概率。

1 ART概念的提出

Mackie等于1993年发表了螺旋断层治疗（HT）设计思路的同时，就从理论上提出了利用其CT影像及剂量重建来修正对患者后续分次治疗的设想，这是第一次提及剂量重建和基于治疗时CT图像所获取信息的ART思想[2-3]。特别是近年来随着三维适形放疗和调强放疗的开展，越来越多的研究者发现肿瘤靶区定义的精确性和正常组织器官位置、大小和形状的改变都会影响到放疗的精准性。肿瘤及周围正常组织在每次治疗中和各次治疗之间都可随时间、空间变化而变化。忽视这些变化，将影响到肿瘤的实际照射剂量，造成肿瘤欠照和正常组织损伤增加[4]。因此治疗中，考虑到上述不确定因素，放射范围应包括肿瘤附近一定范围内的正常组织，即为了确保临床靶区（CTV）获得足够处方剂量，最简单方法是在CTV外加一个边界形成计划靶区（PTV），而这一边界则必须考虑到患者治疗过程中的摆位误差、器官运动以及器官变形，确保肿瘤组织没有被漏照或欠照[5]。但这种外加边界方法同时很有可能会增加正常组织受照射体积，从而引发靶区周围关键器官的放射性反应，进而增加并发症可能。

再者为患者制定治疗计划时，CTV与PTV的间隙往往是根据群体摆位误差得到的平均测量结果，但实际上由于个体差异，每位患者的间隙是不尽相同的，因此有必要对间距进行个体化的处理。为了确保在不漏射靶体积条件下最大限度减少外扩边界。1997年，Yan等[6]提出了ART技术。该技术的运用过程是，自疗程开始每个分次治疗时获取患者二维或三维图像，用离线方式测量每次摆位误差；根据最初数次的测量结果预测整个疗程可能发生的摆位误差，然后据此调整PTV和CTV的间距，修改治疗计划，按修改后的计划实施后续分次治疗。

近年来，ART技术扩展到了更高层面，如根据患者每个分次实际照射剂量累积情况，调整后续分次照射剂量，或者根据疗程中肿瘤对治疗的响应情况，调整靶区和（或）处方剂量[6]。因此，ART可理解为一个闭循环的放疗过程，能根据治疗过程中的图像检测系统反馈变化信息，对治疗方案做相应调整的治疗技术或模式。

图1分别表示出IGRT和ART的流程图，从中可发现虽然它们各自的时间顺序有所改变，但在获取患者诊断影像、计划设计以及治疗的基本功能方面是没有区别的；ART所表现出的复杂性主要在于根据患者影像变化而改变治疗计划的反复循环工作流程上，其中的影像验证和计划变换是实时、在线的，就是在线式ART，非实时性的则是离线式ART。

2 ART的研究现状

图像引导放疗中每分次前、中或之后在许多成像形式和照射技术间所选择的可能性已经为放疗计划实施提供了新的手段。ART就是其中一个新的发展方向。基于患者四维影像的计划设计是ART中关键性的组成部分之一。本质上，治疗计划设计优化应当是一种四维处理过程。当治疗期间摆位和（或）组织器官结构发生变化时，应考虑时间（一维）相位。这些变化也许发生在分次放疗内（分次内组织器官或摆位变化）或分次放疗间（分次间组织器官或摆位变化）。传统计划设计的局限性在于通过采用代表患者的三维轮廓（典型CT图像）实现了治疗计划的设计，并假定治疗期间这种轮廓将得以保持。该方法考虑到了组织器官和（或）摆位可能的改变，导致靶区和（或）敏感器官的外扩边界增加。然而在一些病例治疗中此方法可能足够，但在靶区覆盖和正常组织避让之间也许不能达到最后的权衡，从而可能导致患者总剂量增加。而图像引导的ART考虑了时间变量的影响。随着图像引导及其处理过程的有效性，放疗中除实际沉积剂量外还取得了患者体位的时间变化参数，治疗计划优化实质上已获得一种新变量，即分次间（内）可将时间合并作为可变量之一，从而用于确定如何和什么时候实施对治疗的调整[7-8]。目前，ART的优势主要体现在以下两种应用中。

2.1 处理摆位误差和靶区移位

ART是基于校正误差和补偿器官运动两种作用发展起来的。患者接受分次治疗的过程中，身体治疗部位的位置和形状可能发生变化，位于体内的靶区形状及它与周围危及器官的位置关系也会发生变化。引起这些变化的原因有3种。

（1）分次治疗的摆位误差。治疗摆位的目的在于重复模拟定位时的体位，并加以固定，以期达到重复设计计划时确定的靶区、危及器官和射野的空间位置关系，保证射线束对准靶区照射。但实际情况是尽管采用各种辅助摆位装置，并严格按照操作规程摆位，摆位误差仍可能有数毫米、甚至更大。

（2）分次治疗间靶区的移位和变形。表现为：① 消化系统和泌尿系统器官的充盈程度显著影响靶区的位置，如膀胱充盈程度会改变前列腺癌靶区的位置；②随着疗程的持续进行，患者很可能消瘦、体重减轻，这会进行性地改变靶区和体表标记的相对位置；③ 随着疗程的持续进行，肿瘤可能逐渐缩小、变形，靶区和危机器官的相对位置关系发生变化，设计计划时没有卷入照射野的危机器官可能卷入。

（3）同一分次中的靶区运动。呼吸会影响胸部（肺、乳腺等）和上腹部器官（肝、胃、胰腺、肾等）的位置和形状，使它们随呼吸频率做周期性运动。心脏跳动也有类似呼吸作用，只是影响范围较小、程度较轻。另外，胃肠蠕动和血管跳动也会带动紧邻的靶区。

针对上述的器官运动和摆位误差，目前最常用的处理方法是CTV外放一定的间距（margin）、形成内靶区和PTV，间距的宽度足以保证在有靶区运动和摆位误差情况下，靶区不会漏照。这种处理方法简单易行，但却是非常消极，因为它以更大范围的周围正常组织、尤其是危及器官的受照为代价。图像引导的ART减少了器官运动及摆位误差对治疗的影响，减少了PTV的边界，从而可提高照射剂量，提高肿瘤局控率[9]。

2.2 根据实际照射剂量，调整后续剂量

图像引导的放射治疗系统中，CT影像经电子密度校准后可用于评价解剖结构改变对剂量的影响，因此可通过调整治疗计划随时优化治疗剂量和方案。

2007年的ASTRO会议上，Meeks等报告了他们在头颈部肿瘤放疗时应用可塑性影像登记系统和重新计划来优化腮腺剂量的研究。其方法[10]是通过患者在每天治疗前获取锥形束CT图像，确认软组织的位置，重新计算确定每天给予的照射剂量，利用可塑性影像登记系统登记靶区和感兴趣区（ROI），并将每天的照射剂量累加，与初始计划比较，如果发现大的偏差，重新做计划，以确保腮腺受到安全剂量照射。结果表明，如果不调整计划，患者实际接受剂量比处方剂量明显增加，如果照射17次后调整计划，右侧腮腺在第一计划中实际接受的剂量和第二计划中实际接受的剂量累加后与初始计划没有统计学差别。

由于放疗过程中患者体重变化和肿瘤缩小等原因致使解剖结构的相对位置发生改变，也会导致实际获得的剂量与初始处方剂量出现偏差。Ahamad等对头颈部肿瘤患者IMRT中体重下降对腮腺和靶区的影响进行了研究，发现体重每下降10%，同侧腮腺所受的平均剂量会增加6.1Gy，＞24Gy和＜30Gy的体积比初始体积高出10%。Rehbinder等研究表明，在IMRT过程中根据ART图像调整一次计划，可以使PTV的边界缩小[11]。

3 基于CT-ON-RAIL系统开展ART的临床应用

西门子公司的CTVision系统采用ONCOR加速器和大孔径OPEN CT机在同一治疗室内共用一张治疗床，CT机可沿导轨移动，称为CT-ON-RAIL或者IN-ROOM CT。图像引导放疗时，患者摆位后，床面平转180°后，保持静止，CT机沿导轨移动做治疗部位扫描，根据CT断层图像和与计划CT图像确定摆位误差，修正后，CT机退后，床面再转回进行治疗。CTVision系统中所获得的诊断级定位图像可实现类似往常一样的靶区及敏感器官勾画。同时，这些图像也可用于与治疗时所获取的日常验证图像相关联，从而予以执行在线或离线式处理。和IGRT的过程类似，ART过程总体上可以分为4步。

3.1 获取患者定位诊断影像信息

由于CTVision系统配置了高精度的可自转和公转的治疗床及大孔径的滑轨CT，因此患者的常规放疗定位可以在同一治疗室内完成，高精度设计保持病人在CT扫描和治疗时位置的一致性。

3.2 治疗计划的产生

将患者在CT-ON-RAIL上获得的高质量CT图像传至计划系统，设计计划。通常调强治疗多采用共面7野或9野等角度分布，无需避开直接对危及器官的照射，通过治疗计划系统的优化可满足特定剂量约束条件，在取得靶区剂量均匀性的同时尽可能实现对正常组织的保护。

3.3 日常验证图像的获取

基于CTVision系统的CT-ON-RAIL可获得患者的验证CT图像，从而实现每分次治疗对患者位置的验证。通常验证CT扫描范围需小于原始计划CT影像范围，以降低不必要的辐射剂量及减少治疗占机时间。但为了全程性地回顾各靶区及器官的受照剂量精确对比，采集验证CT影像条件需与原始计划CT影像相同。

3.4 ART评估、分析和剂量预测、验证及其再优化

CT-ON-RAIL所获取的高质量诊断级图像可以大大提高摆位精度，最好的软组织对比度有利于依据实时肿瘤情况进行人工配准。由于采用了与治疗计划相同的CT，无需进行组织电子密度校正，可以方便地进行剂量计算，制定新的治疗计划。

ART的评估主要分为两种形式：

（1）在线处理过程：基于解剖结构信息，利用在线CT图像可实施患者的重新摆位。CT-ON-RAIL图像性能不仅可辨别高对比度组织，如骨，而且也可对软组织信息予以辨别。运用这些图像可实施患者摆位的合适调节，一些情况下对摆位偏差进行校正是有必要的。特别是患者摆位中观察到的内部组织结构和所产生的变化，这也将有助于对分次间解剖学变化给予一定的补救。如靶区、危及器官、骨组织和外部轮廓均相对于另一器官发生移动时，可选择性对患者重新予以摆位，最初计划的剂量分布将最能反映出所需摆位的信息[12]。在线性能和过程的有效性不仅提供了图像引导ART的可能性，而且潜在地提升临床放疗标准的再定义。假如优化算法计算快，且足够灵活地产生在线计划，日常“扫描、计划、再治疗”的理想放疗流程将最终成为可能。

（2）离线处理过程：应用每天图像可离线确定每分次治疗中日常摆位和组织器官的改变，或一系列分次中影响靶区覆盖和正常组织避让情况。例如，在几分次后通过定义关联的特定患者所产生的运动级别及其组织器官改变，从而可创建出患者特定的轮廓。同时，对于肺部或头颈部肿瘤而言，日常图像有助于实施跟踪肿瘤的缩小，而几分次后该肿瘤缩小也许具有重要的临床意义。每分次治疗前所获取的图像可用于勾画出新轮廓和必要的重新剂量计算。为了整体分析计划的需要，应从多分次角度对治疗剂量分布给予叠加，并将总剂量与所期待的计划剂量分布进行比较。利用日常验证CT图像获取实际患者摆位、组织器官变化、变形图以及剂量分布，从而确定计划是否、怎样和什么时候需要进行调整。调整中可考虑新轮廓的形成以确定感兴趣区域和以前所定义组织器官等新外扩边界[13]。

总之，调整将意味着导致新计划的创建，称之为再优化过程。未来随着更为自动化的在线处理和更加迅速的计算机发展，处理过程中大多数ART技术将实现在线形式。此时数据分析和一定级别的决定权将保留在离线中进行，通过收集足够信息来予以判定，从而避免影响到患者治疗工作量。

事实证明治疗前CTVision系统提供了一套方法可获取患者图像，并有机会实现图像配准和患者的重新摆位，因而对在线或离线ART提供了许多解决途径。其中最有意义的是可根据治疗前获得的CT图像，考虑到患者位置和解剖学变化后，实际预测出不同阶段中每分次治疗中患者体内实际所沉积的剂量。对于剂量重建过程，一个基本要求就是采集到患者实时治疗时组织结构的CT图像，理想情况是治疗期间采集到该CT图像。采集图像与治疗之间间隔时间越长，则CT图像代表精确患者体位的概率会更低。另外，CT图像提供的CT值作为组织密度的函数，以期实现其剂量精确计算。而这两点正是CTVision系统CT-ON-RAIL的优势所在。此外，还可以通过治疗前利用采集到的验证CT图像，利用计划能量注量分布计算出沉积到患者体内的剂量，与计划预设剂量进行对比，实现剂量验证的目的。

CTVision系统中日常验证CT可以直接用于评价解剖结构改变对剂量的影响，因此通过调整治疗计划可随时优化治疗剂量和方案。Ramsey等[14]实施ART可做到肿瘤剂量的提升最大化而肺部毒性最小化，肺V20可减少17%～23%。Varadhan等研究证实了利用日常验证CT图像实施前列腺自适应计划，并有效地对膀胱和直肠剂量变化实施了评估，膀胱和直肠最大剂量变化分别为12%和40%[15-16]。Trovo等在乳腺癌治疗中通过研究日常验证CT得到新解剖信息的剂量分布，通过获得新计划以确保PTV的精确照射[17]。

4 结语

当放疗系统提供了完整的图像引导时，放疗发展已跨入了可实施精确调强放疗时代。CTVision系统提供了一种在线方法，实施患者摆位及内部组织器官的日常验证，能够实现图像配准和患者重新摆位。诊断级CT图像具有足够对比度，对软组织和器官进行分辨，从而实现对患者再摆位、重新勾画图像轮廓及实施其他自适应过程。离线式中的变化使用了一套自适应软件工具来执行剂量的重建、图像再勾画、日常变形图中剂量增加以及生成新计划。新计划反映了当前患者组织结构及校正治疗剂量中所存在的任何差异。在线式的校正明显需要足够快、实时地执行，且应包含一些选择项，如根据剂量和（或）组织结构实现患者的重新定位，基于组织结构变形等日常信息从而能实现计划的选择确定[18]。

综上所述，ART是实现精确放疗较好的方法，它可实现对靶区高剂量照射，同时最大限度减少周围正常组织受高剂量照射概率，可执行剂量完整重建和验证，进而提升靶区生物等效剂量。但基于图像引导的ART是一项新兴的技术，目前尚未在临床上普及运用。还存在以下几个问题：① 不适用于随机误差很大、误差随时间而改变和分割次数很多的治疗；② 并非所有肿瘤在治疗过程均适合ART；③根据肿瘤对治疗的反应进行的ART，是否会引起亚临床病灶的剂量不足有待进一步的研究证实。ART中涉及的很多技术（如在线ART、变形算法等）还处于可行性研究阶段，还需更多研究和新硬件的发展来推动ART技术的进一步临床应用。

[1]刘咏梅,李平.图像引导的自适应放疗研究进展[J].中国肿瘤临床,2008,35(22):1314-1316.

[2]徐寿平,解传滨,鞠忠建,等.螺旋断层放疗MVCT成像剂量测量及分析[J].癌症,2009,28(8):117-120.

[3]尚进,李东.TOMOTHERAPY螺旋断层放射治疗的现状与应用前景[J].中国医疗设备,2012,27(2):48-50.

[4]殷蔚伯,余子豪,徐国镇,等.肿瘤放射治疗学[M].4版.北京:中国协和医科大学出版社,2007:175-182.

[5]于金明,殷蔚伯,李宝生.肿瘤精确放射治疗学[M].1版.济南:山东科学技术出版社,2004:24-25.

[6]Yan D,Vicini F,Wong J,et al.Adaptive radiation therapy[J].Phys Med Biol,1997,42(1):123-132.

[7]王鑫.鼻咽癌调强放射治疗实施过程质量保证的研究[D].上海:复旦大学,2000.

[8]刘亚军,黄华.近十年来放射治疗技术与设备的进展[J].中国医疗设备,2012,27(6):9-10,17.

[9]Ekberg L,Holmberg O,Wittgren L,et al.What margins should be added to the clinical target volume in radiotherapy treatment planning for lung cancer?[J].Radiother Oncol,1996,48(1):71-77.

[10]曲颂.锥形束CT图像引导在头颈部及胸腹部肿瘤放射治疗中的应用[D].广西:广西医科大学,2011.

[11]Martinez AA,Yan D,Lockman D,et al.Improvement in dose escalation using the process of adaptive radiotherapy combined with three-dimensional conformal or intensitymodulated beams for prostate cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2001,50(5):1226-1234.

[12]Zhang TZ,Chi YW,Meldolesi E,et al.Automatic delineation of on-line head-and-neck computed tomography images:towards on-line adaptive radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2007,68(2):522-530.

[13]王艳阳,傅小龙.CT图像引导下放疗中的应用的历史与现状[J].中国癌症杂志,2006,16(6):448-453.

[14]Ramsey CR,Langen KM,Kupelian PA,et al.A technique for adaptive image-guided helical tomotherapy for lung cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,64(4):1237-1244.

[15]Pos FJ,Hulshof M,Lebesque J,et al.Adaptive radiotherapy for invasive bladder cancer: a feasibility study[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2006,64(3):862-868.

[16]Wong JR,Grimm L,Uematsu M,et al.Image-guided radiotherapy for prostate cancer by CT-linear accelerator combinaion:prostate movements and dosimetric considerations[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2005,61(2):561-569.

[17]Sonke JJ,Zijp L,Remeijer P,et al.Respiratory correlated cone beam CT[J].Med Phys,2005,32(4):1176-1186.

[18]Zerda A,Armbruster B,Xing L.Formulating adaptive radiation therapy (ART) treatment planning into a closed-loop control framework[J].Phys Med Biol,2007,52(14):4137-4153.