周剂量多西紫杉醇联合卡培他滨和沙利度胺治疗晚期胃癌的临床疗效对比研究

李东仁，韩 旭 (陕西省泾阳县医院急诊科，陕西 泾阳 713700)

胃癌在全世界很多国家的发病率都很高，我国胃癌男女人口调整死亡率:男性:40.8/10万，女性:18.6/10万，男性是女性的1.9倍，分别是欧美发达国家的4.2～7.9倍和4.2～8.0倍[1]。大部分患者就诊时已到晚期，严重威胁着人类的身心和健康，联合化疗是其主要的姑息性治疗方法，但胃癌最佳化疗方案尚未能确立[2]。新生微血管生成是肿瘤生长和转移的关键环节，近年来，抗血管生成治疗已经成为治疗肿瘤侵袭和转移的一个重要研究领域。越来越多的资料表明，抗血管生成药物与化疗药联合有可能提高疗效，带来生存收益[3]。笔者采用周剂量多西紫杉醇联合卡培他滨和沙利度胺治疗晚期胃癌，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料:收集58例住院患者，年龄32～70岁，平均54岁。按随机表法分为两组，观察组29例，其中男19例，女10例;对照组29例，其中男17例，女12例。均经病理检查证实为胃腺癌，经胸腹部CT或MRI、B超、胃镜检查确定为胃癌Ⅳ期，治疗前全部患者近1个月未行任何化疗方案，均有临床可测量病灶，可测量病灶包括左锁骨上、腹膜后及腹腔淋巴结转移、肝肺转移灶，可评价疗效。全部患者Karnofsky评分≥70分，每周期开始前常规检查血常规、肝肾功能和心电图等正常，无严重心肺疾患，无化疗禁忌证，用药前签署化疗知情同意书。两组患者一般情况比较，差异无统计学意义。

1.2 治疗方法:观察组:患者于使用多西紫杉醇(国产)前1天开始口服地塞米松片，8 mg/次，2次/d，连服3 d，多西紫杉醇40 mg/m2，加入 NaCl溶液中静脉滴注1 h，第1、8天，卡培他滨1500 mg/m2，餐后30min内温开水送服，每天分2次口服，第1～14天，沙利度胺200 mg，睡前顿服，第1～14天;对照组:多西紫杉醇40 mg/m2，加入NaCl溶液中静脉滴注1 h，第1、8天，卡培他滨1500 mg/m2，餐后30min内温开水送服，每天分2次口服，第1～14天。每3周重复一次，每2周期评价疗效。化疗期间给予5－羟色胺受体拮抗剂止吐、口服维生素B6预防手足综合征，不常规预防使用人重组粒细胞集落刺激因子。

1.3 疗效评价标准:所有可测量病灶均有化疗前的基线测量，以后每两个周期进行详细的体格检查、胸腹部CT或MRI、B超及肿瘤指标等检查评价疗效。疗效按世界卫生组织(WHO)实体瘤客观指标评价标准分为:完全缓解(CR):可见的病灶完全消失，超过4周;部分缓解(PR):肿块缩小50%以上，不少于4周;稳定(SD):肿块缩小不及50%或增大不超过25%;进展(PD):一个或多个病变增大超过25%或出现新病灶，客观疗效有效率为(RR)%。不良反应按世界卫生组织(WHO)药物急性与亚急性毒性分级标准评价分为0～Ⅳ度，Ⅲ～Ⅳ度为严重反应。手足综合征分级采用以下标准:1度:麻木、针刺感、感觉异常、无痛性红斑;2度:痛性红斑或肿胀;3度:脱屑、水疱、溃疡，疼痛严重;4度:脱皮、脱指甲、疼痛剧烈。生活质量评价以Karnofsky评分标准为指标，凡治疗结束后较治疗前评分增加10分以上者为改善，减少10分以上者为下降，增加或减少不足10分为稳定。

1.4 统计学处理:采用SPSS11.0软件进行统计分析，采用χ2检验和t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效比较:两组患者中位完成周期为4周期，随访率100%，评价疗效。观察组 CR 1例，PR 17例，SD 7例，PD 4例，对照组CR 1例，PR 8例，SD 5例，PD 15例，两组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。详见表1。观察组中位生存期为12.3个月，1年生存率为48.3%(14/29)，中位疾病进展时间(TTP)181 d(95%可信区间91～271 d)，对照组中位生存期为10.5个月，1年生存率为34.5%(10/29)，中位疾病进展时间(TTP)97 d(95%可信区间33～161 d)。两组患者1年生存率比较，差异无统计学意义，但中位疾病进展时间比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 生活质量比较:观察组生活质量改善情况明显优于对照组(P ＜0.05)，详见表 2。

表1 两组疗效比较(例)

表2 两组患者生活质量改善情况[例(%)]

2.3 不良反应:本方案主要不良反应是骨髓抑制，主要为白细胞减少，经重组人粒细胞集落刺激因子治疗后均能耐受预定方案化疗。其次为脱发、手足综合征、消化道反应，详见表3。

表3 两组患者毒性发生率和Ⅲ～Ⅳ度发生率的比较(%)

3 讨论

多西紫杉醇还可上调胸苷磷酸化酶，与卡培他滨合用有协同作用，增加抗肿瘤作用。多西紫杉醇与卡培他滨作用机制不同，主要毒性互不交叉，降低了多西紫杉醇每次给药剂量，同时维持胸苷磷酸化酶(TP)在一个较长的高水平，有利于两药发挥协同作用。采用周剂量疗法可显著降低患者的骨髓毒性，同时不影响治疗效果，值得临床进一步推广使用。

卡培他滨突破了传统化疗药物不能区分肿瘤细胞和正常细胞的界限，特异性地针对肿瘤细胞产生杀伤作用，而对正常组织损伤较小，且口服用药方便，卡培他滨与多西紫杉醇、沙利度胺联用有协同作用。

沙利度胺开始作为镇静止吐药用于治疗妊娠反应，1961年因发现他与“海豹肢”畸形儿出生有关后被禁用。近年来研究发现，沙利度胺对抑制肿瘤有很好的疗效。沙利度胺作为一种新型抗血管生成剂免疫调节剂，越来越多的学者将沙利度胺用于抗肿瘤治疗。其抗肿瘤的作用机制:①抗血管生成作用;②调节细胞因子的表达;③调节细胞表面黏附分子的表达;④调节T淋巴细胞，沙利度胺对淋巴细胞有调节作用;⑤抑制细胞增殖，诱导细胞凋亡;⑥通过缩短COX－2 mRNA的半衰期，抑制他的合成，抑制前列腺素EZ合成;⑦通过非自由基介导的DNA氧化损伤直接抑制或杀伤肿瘤细胞;⑧沙利度胺本身作为镇静剂在减少肿瘤患者的焦虑和改善患者的睡眠方面也能起到一定的作用。多方面的临床试验都肯定了沙利度胺在治疗消化道肿瘤中的疗效，特别在化疗有效患者中更能发挥抗肿瘤作用，这可能与沙利度胺提高抗肿瘤免疫能力有关。通过复习国内外文献，笔者发现，随着沙利度胺口服剂量的增加，毒性也相应增加，而小剂量仍然有效。有学者通过对比研究认为，小剂量沙利度胺可以达到与极量相同的治疗效果，为增加治疗依从性，尽量减少不良反应发生率，本研究中笔者采用小剂量口服方案。

本研究结果显示，沙利度胺联合多西紫杉醇、卡培他滨治疗晚期胃癌疗效肯定，安全性好，并没有明显增加不良反应，且大部分患者临床获益，是治疗晚期胃癌的有效方案之一，值得临床应用。

[1]孙 燕，金懋林，林 峰.NCCN胃癌临床实践指南(中国版)[M].北京:2009:MS－8－MS－9.

[2]孙永红，巢 林，郑南翔，等.术前TPF方案冲击化疗在进展期胃癌的临床跟踪研究[J].江苏医药，2010，36(18):2150.

[3]顾爱琴，张雪艳，包国良，等.沙利度胺对肺癌患者血清VEGF、bFGF和TNF－α水平的影响及临床意义[J].中国癌症杂志，2008，18(5):376.