急性冠状动脉综合征冠状动脉支架术后氯吡格雷联用胃黏膜保护剂的临床观察

王艳 孔令武 司瑞 魏丽萍 石小朋 李春红 张广平 白怀生 郭文怡

指南推荐，在经皮冠状动脉介入治疗(PCI)术前后使用阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗显著降低急性冠状动脉综合征(ACS)及PCI相关的冠状动脉内血栓和再梗死风险［1］。但抗血小板治疗明显增加消化道出血的危险，因此患者同时服用质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPI)，胃肠道出血的发生率可降至最低［2］。近期研究表明，PPI可能降低氯吡格雷的抗血小板药效［3-4］与临床疗效［5］，随后又有研究显示，氯吡格雷和PPI联用并不增加心血管主要不良事件的发生率［6］。基于目前的研究现状，本试验采用随机对照的方法，探讨PCI术后不同 PPI或 H2受体拮抗剂(H2-receptor antagonist，H2RA)联合氯吡格雷治疗 ACS的安全性，为冠心病患者临床合理用药提供客观依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象

选择2011年3～11月在第四军医大学西京医院心血管内科成功行PCI治疗的ACS患者150(男103，女47)例，年龄34～75(61±9)岁。排除标准:高危出血患者、有抗血小板和抗凝药物治疗禁忌证、1个月内服用PPI或H2RA、入院前使用GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂、血小板计数＜100×109/L、肌酐清除率＜250 ml/min、肝脏疾病、胃肠道溃疡、纽约心脏协会心功能分级Ⅳ级、妊娠、1年内患脑血管意外。

1.2 方法

患者入院后均给予阿司匹林300 mg和氯吡格雷300 mg负荷剂量，继以75 mg/d维持剂量抗血小板治疗，PCI术后在患者知情同意情况下按住院时间的先后顺序编号，按1∶1比例随机分为5组:A1组:埃索美拉唑(商品名耐信，阿斯利康公司，批号:20046379)40 mg/d;A2组:雷贝拉唑(商品名济诺，江苏济川药业，批号:20040916)20 mg/d;B1组:雷尼替丁(江西汇仁药业，批号:36021340)300 mg/d;B2组:法莫替丁(修正药业长春高新制药，批号:20050294)40 mg/d;C组:未用PPI或H2RA。直至PCI术后30 d，继续给予阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d双重抗血小板治疗。

1.3 观察指标

所有患者术后均随访1年，包括门诊复查、再住院和电话随访。记录随访期间发生的主要不良心血管事件(MACE)和出血事件并发症。

1.3.1 主要终点 1年内MACE:心原性死亡、非致死性急性心肌梗死、紧急靶血管血运重建(target vessel revascularization，TVR，包括PCI及冠状动脉旁路移植)、亚急性支架内血栓、新发脑卒中。

1.3.2 次要终点 1年内发生的出血事件:参照GUSTO出血分级标准。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 各组均衡性检验

全部患者随访12～18个月，平均(12.0±4.9)个月，临床随访率 5组分别为 90.0%、96.7%、100%、93.3%和96.7%，共失访7例(均为外地患者)。各组患者年龄、性别、体质量、合并吸烟、高血压、血脂异常等冠心病危险因素，临床诊断不稳定型心绞痛、急性和陈旧性心肌梗死所占比例，实验室资料及治疗中应用抗血小板药物、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)、β受体阻滞剂、调脂药物及低分子量肝素所占的比例相比较，差异均无统计学意义(均为P＞0.05，表1～2)。

2.2 临床结果

2.2.1 随访30 d时 各组患者无MACE及大出血事件发生。住院期间，与对照组(3.7%)比较，PPI组、H2RA组轻微出血发生率(8.9%、5.4%)差异无统计学意义(P=0.55)，与PPI组比较，H2RA组轻微出血发生率相近(P=0.486);30 d临床结果，与对照组(6.9%)比较，PPI组、H2RA组轻微出血发生率分别为8.9%、7.1%(P=0.64)，与 PPI组比较，H2RA组轻微出血发生率相近(P=0.734)。

2.2.2 随访12个月时 与对照组(6.9%)比较，PPI组、H2RA组1年内累积MACE发生率分别为5.36%、3.45%(HR:0.91，95%CI:0.17 ～ 4.88，P=0.91;HR:2.17，95%CI:0.27 ～ 17.42，P=0.46)，与PPI组比较，H2RA组MACE发生率相近(HR:2.05，95%CI:0.41 ～10.16，P=0.38)。所有患者均未发生大出血;与对照组(10.34%)比较，PPI组、H2RA组1年内轻微出血累积发生率为12.5%、10.34%(HR:0.80，95%CI:0.22 ～ 2.96，P=0.73;HR:0.97，95%CI:0.24 ～ 3.86，P=0.96)，与PPI组比较，H2RA组1年内轻微出血累积发生率相似(HR:1.23，95%CI:0.41 ～3.67，P=0.71)。Kaplan-Meier分析3组MACE和轻微出血累积发生率差异无统计学意义(Log-rank，P＞0.05)。

与A1组(3.7%)比较，A2组MACE发生率为6.9%(HR:0.60，95%CI:0.08 ～4.7，P=0.62)，与B1组(6.7%)比较，B2组为 0(HR:0.14，95%CI:0.01～2.32，P=0.17);与 A1组(11.11%)比较，A2组轻微出血发生率为13.79%(HR:0.81，95%CI:0.18～3.59，P=0.77)，与 B1组(6.67%)比较，B2组为14.29%(HR:0.46，95%CI:0.09～2.27，P=0.34)。Kaplan-Meier分析亚组间MACE和轻微出血事件累积发生率差异无统计学意义(Log-rank，P ＞0.05)。

3 讨论

冠状动脉内血栓形成是导致ACS的主要病理机制，阿司匹林及氯吡格雷是目前治疗ACS的基石。研究表明接受双重抗血小板治疗的患者胃肠道出血风险增高(OR:7.4，95%CI:3.5 ～ 15.0)［7］。对接受阿司匹林或噻吩吡啶类药物治疗的患者同时加用PPI，胃肠道出血的发生率减低(RR:0.32，0.19)［8］。随后 Hsu 等［9］首次随机试验评估具有溃疡病史的患者氯吡格雷联用PPI，胃肠道溃疡的复发率明显降低(1%比11%)，目前PPI应用于接受氯吡格雷治疗的 2/3患者中［5］。2006年 Gilard等［3，10］首先观察到 PPI与氯吡格雷弱效应的关系，随后进一步论证了奥美拉唑降低氯吡格雷的抗血小板药效，其机制是二者共同竞争CYP2C19同工酶作用结合位点［11］。随后学术界提出不同类别PPI是否存在类效应及临床联用是否安全的疑问，临床研究有不同的研究结论。在ACS患者出院后接受氯吡格雷治疗的同时服用PPI增加死亡或再住院风险(AOR:1.25，95%CI:1.11 ～ 1.41)［5］，其局限性是回顾性、非随机化研究，且用药时间较短，氯吡格雷-PPI相互作用的临床相关性的证据不足。然而，最近临床疗效评价试验表明，PPI联用双重抗血小板治疗药物，并发心血管不良事件在随机治疗组之间的发生率是类似的［12］。

表1 各组患者基线资料比较

表2 各组患者临床用药及支架数目比较

本研究采用随机、对照的研究方法，探讨冠状动脉支架术后不同类别PPI或H2RA联用氯吡格雷治疗ACS的安全性。研究结果显示，与对照组比较，PPI组或H2RA组无论在住院期间，出院后30 d，还是随访 12个月的临床结果，Kaplan-Meier分析MACE发生率是相近的(P＞0.05)，其中PPI组与H2RA组比较，差异亦无统计学意义;进一步分析不同类别PPI或H2RA亚组间MACE，埃索美拉唑组与雷贝拉唑组比较，雷尼替丁组与法莫替丁组比较，二者的发生率相近，差异均无统计学意义(P＞0.05)，此结果与最近研究结果一致［9，13］。其次，所有患者均未发生大出血;与对照组比较，PPI组或H2RA组轻微出血的发生率在住院期间、出院30 d和随访12个月的发生率相近(P＞0.05);Kaplan-Meier估计随访12个月埃索美拉唑组、雷贝拉唑组、雷尼替丁组与法莫替丁组各亚组轻微出血的累积发生率分别为 11.11%、13.79%、6.67%、14.29%(Log-rank检验，P＞0.05)。表明埃索美拉唑、雷贝拉唑、雷尼替丁或法莫替丁与氯吡格雷联合应用30 d，随访12个月未减弱氯吡格雷抗血小板效应，不增加MACE与出血事件发生率，临床联合应用可能是合理安全的。

本研究的局限性是单中心设计，样本量小，不能完全排除结果假阴性的可能，PPI是否降低氯吡格雷的疗效仍需大样本、多中心、前瞻性的随机对照临床研究去证实。

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