N-羧甲基新烟碱的合成

王涛涛，李丹丹，薛 兵，康静静，刘崇波，温辉梁

（1. 南昌大学 食品科学与技术国家重点实验室，江西 南昌 330047；2. 南昌航空大学 环境与化学工程学院，江西 南昌 330063）

含氮杂环化合物由于其独特的作用机制及其高活性、高选择性、高环境相容性等特点，一直是新农药、医药发展的主流［1-3］。新烟碱是一种典型的含氮杂环化合物，主要存在于烟草植物和深海生物体内，因其具有广泛的生物活性和药用价值而备受重视［4-6］，已有许多品种作为除草剂、杀虫剂、植物生长调节剂、药物及医药中间体等得到成功的开发和应用［7-10］。结构不同的新烟碱化合物具有不同的生物活性，开发新结构类型的新烟碱化合物己成为研究热点［11-13］。N-羧甲基新烟碱是一种新型化合物，国内外尚未有该化合物的相关报道。Rouchaud等［14］以吡啶为原料在LiAlH4作用下反应得到了新烟碱，该方法不但反应时间长、反应机理复杂、副产物多，而且收率较低。目前较为简便地合成新烟碱的方法是以3-氨甲基吡啶和二苯甲酮亚胺为原料的路线［15］，但该方法没有报道目标产物的收率。Deo等［16］曾以3-氨甲基吡啶为原料，以苯为溶剂，合成了新烟碱，但该方法毒性大且收率较低。

本工作以3-氨甲基吡啶和二苯甲酮为主要原料、甲苯为反应介质和分水剂、对甲苯磺酸为催化剂，先合成了中间体3-（二苯甲酮缩亚胺基甲基）-吡啶（化合物Ⅰ），再合成新烟碱（化合物Ⅱ），最后以化合物Ⅱ为原料合成了N-羧甲基新烟碱，并对所合成的化合物进行了结构表征。

1 实验部分

1.1 主要试剂与仪器

3-氨甲基吡啶、二苯甲酮、溴乙酸乙酯：AR，阿拉丁试剂上海有限公司；顺式-1，4-二氯-2-丁烯、甲苯、碳酸钾、对甲苯磺酸、盐酸、甲醇、氢氧化钾、碘化钾、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、石油醚、四氢呋喃、无水乙醇、环己烷：AR，国药集团化学试剂有限公司；二异丙基氨基锂（LDA）：2.0 mol/L的LDA四氢呋喃溶液，阿拉丁试剂上海有限公司。

FTS-40型傅里叶变换红外光谱仪：BIO-RAD公司；Bruker 400 Ultrashield型核磁共振仪：Bruker公司；Agilent 6410型三重串联四级杆-飞行时间串联质谱仪：Agilent公司；旋转蒸发仪：巩义市英峪子华仪器厂。

1.2 合成路线

以3-氨甲基吡啶和二苯甲酮为原料、甲苯为溶剂、对甲苯磺酸为催化剂，合成N-羧甲基新烟碱的路线见图1。

图1 N-羧甲基新烟碱的合成路线Fig.1 Synthetic route of N-carboxymethyl-anatabine.

1.2.1 化合物Ⅰ的合成

取0.54 g 3-氨甲基吡啶溶解在5 mL甲苯中，搅拌下加入1.36 g二苯甲酮使其完全溶解，再滴入0.1 g对甲苯磺酸，回流分水。4 h时原料反应完全（薄层色谱（TLC）法跟踪检测），用旋转蒸发仪旋干溶剂，得到1.45 g粗品，用中性氧化铝柱层析（流动相为V（乙酸乙酯）∶V（石油醚）=1∶5）纯化粗品，得到1.08 g白色针状晶体，即化合物Ⅰ，收率为78.5%，熔点为 267～270 ℃。MS分析结果为：m/z=273.16［M+H］+。

1.2.2 化合物Ⅱ的合成

在氩气保护下，将0.54 g化合物Ⅰ溶解在5 mL干燥的四氢呋喃中，将体系冷却到-78 ℃；在此温度下滴加1.2 mL的LDA，反应0.5 h后，反应体系自然升温至-45 ℃；再滴加0.38 g顺式-1，4-二氯-2-丁烯，然后反应体系自然升至室温；在室温下搅拌反应，3 h后原料反应完全（TLC法跟踪检测），用20 mL 10%（w）的盐酸淬灭反应，乙醚萃取除去杂质，用40%（w）的氢氧化钾溶液调节水相pH=12，再用三氯甲烷萃取3次（每次用量5 mL），合并有机相，旋干溶剂，得到0.40 g棕红色黏稠状粗品，用硅胶柱层析（流动相为V（甲醇）∶V（二氯甲烷）=1∶8）纯化粗品，得到0.26 g棕黄色油状液体化合物Ⅱ，收率为81.5%。

MS分析结果为：m/z=161.41［M+H］+。1H NMR表征结果（400 MHz，CDCl3，化学位移（δ））为：8.57（d，1H，J=2.1 Hz，ArH），8.47（dd，1H，J=3.6，3.9 Hz，ArH），7.67（dt，1H，J=1.6，7.8 Hz，ArH），7.24（ddd，1H，J=4.6，5.1，8.7 Hz，ArH），5.88（m，2H，—CHCH—），3.96（t，1H，J=5.2 Hz，NCHAr），3.47（bd， 1H，J=5.0 Hz， NCH2），3.42（bd，1H，J=1.0 Hz，NCH2），2.12（m，2H，—CHCH2CH），1.99（s，1H，NH）。IR表征结果（NaCl，波数）为：3 281，3 033，2 921，2 831，1 658，1 578，1 425，1 311，1 102，809 cm-1。

1.2.3 N-羧甲基新烟碱的合成

取0.160 g化合物Ⅱ，用5 mL乙腈溶解，然后加入0.10 g碳酸钾和0.10 g碘化钾，再逐滴加入0.25 g溴乙酸乙酯，回流搅拌反应，5 h时原料反应完全（TLC法跟踪检测），旋干溶剂，水洗，二氯甲烷萃取，合并有机相并旋干。采用梯度洗脱法硅胶柱层析纯化粗品，得0.250 g中间产物，收率为75.1%。MS表征结果为：m/z=334.19［M+H］+。

取0.167 g中间产物用无水乙醇和四氢呋喃各2 mL溶解，然后在室温下加入2 mol/L乙醇氢氧化钾溶液2 mL，回流搅拌反应，1 h时原料反应完全（TLC法跟踪检测），旋干溶剂，水洗残渣，乙醚萃取杂质，弃去有机相。用10%（w）的盐酸调水相pH=5.0，然后用二氯甲烷萃取，有机相合并，旋干溶剂，得到黑红色固体，用梯度洗脱法硅胶柱层析纯化固体，得到0.075 g棕红色晶体即N-羧甲基新烟碱，收率为68.5%。

MS表征结果为：m/z=219.11［M+H］+。1H NMR表征结果（400 MHz，氘代二甲基亚砜，δ）为：13.25（s，1 H，COOH），8.66（d，1 H，J=4.6 Hz，ArH），8.41（dd，1 H，J=4.7，6.9 Hz，ArH），7.75（ddd，1 H，J=3.0，4.1，8.3 Hz，ArH），7.20（dt，1H，J=1.9，6.8 Hz，ArH），5.68（m，2H，—CHCH—），3.94（t，1H，J=3.7 Hz，NCHAr），3.59（m，2H，NCH2COOH），3.47（bd，1H，J=7.2 Hz，NCH2，3.42（bd，1H，J=5.3 Hz，NCH2），2.23～2.35（m，2H，—CHCH2CH）。

2 结果与讨论

2.1 化合物Ⅰ的合成

化合物Ⅰ的制备是合成N-羧甲基新烟碱中很重要的一步，目前仅有Deo等［16］曾以苯为溶剂合成了化合物Ⅰ，但没有收率报道，因此本实验考察了反应条件对化合物Ⅰ收率的影响。实验过程中考虑到3-氨甲基吡啶与二苯甲酮反应会生成水，而水对实验影响很大，所以在反应体系中接入了分水器。

2.1.1 溶剂对化合物Ⅰ收率的影响

分别以环己烷、无水乙醇、苯和甲苯为溶剂，考察溶剂种类对化合物Ⅰ收率的影响，实验结果见表1。由表1可见，以甲苯为溶剂时，化合物Ⅰ的收率最高。因此，选择以甲苯为溶剂较适宜。

表1 溶剂种类对化合物Ⅰ收率的影响Table 1 Effect of solvent types on the yield of compoundⅠ

2.1.2 反应温度对化合物Ⅰ收率的影响

反应温度对化合物Ⅰ收率的影响见表2。由表2可见，当反应温度为110.6 ℃时，化合物Ⅰ的收率最高。因此，选择反应温度为110.6 ℃（甲苯的沸点）较适宜。

表2 反应温度对化合物Ⅰ收率的影响Table 2 Effect of reaction temperature on the yield of compoundⅠ

2.1.3 反应时间对化合物Ⅰ收率的影响

反应时间对化合物Ⅰ收率的影响见表3。由表3可见，当反应时间为4.0 h时，化合物Ⅰ的收率最高（78.5%）。因此，选择反应时间为4.0 h较适宜。

表3 反应时间对化合物Ⅰ收率的影响Table 3 Effect of reaction time on the yield of compoundⅠ

2.2 化合物Ⅱ的合成

化合物Ⅱ的合成条件相对较苛刻，需在-78 ℃下进行反应，实验过程中采用液氮和石油醚的混合体系以达到低温要求。经实验发现，在n（化合物Ⅰ）∶n（LDA）∶n（顺式-1，4-二氯-2-丁烯）=1∶1.2∶1.5、反应时间3.0 h的条件下，原料反应完全，化合物Ⅱ的收率为81.5%。

2.3 目标产物的合成

考察了溴乙酸乙酯用量对中间产物结构的影响，当溴乙酸乙酯用量是化合物Ⅱ的1.2倍当量时，中间产物中并存有如下两种化合物：溴化（N，N′-二乙氧羧基新烟碱）盐（化合物Ⅲ）和N-乙氧基羧甲基新烟碱（化合物Ⅳ）。

随溴乙酸乙酯用量的增加，化合物Ⅲ的含量逐渐增加，当溴乙酸乙酯用量是化合物Ⅱ的2.1倍当量时，中间产物以化合物Ⅲ的形式存在。经实验发现，当溴乙酸乙酯用量少于化合物Ⅱ的2.0倍当量时，化合物Ⅱ并不能完全参加反应，且体系中化合物Ⅲ与化合物Ⅳ并存，为使化合物Ⅱ全部参与反应，因此选择中间产物以化合物Ⅲ的形式存在。

N-羧甲基新烟碱的合成是较简便的一步，实验过程中以氢氧化钾、体积比为1∶1的乙醇四氢呋喃溶液为溶剂，得到了很好的解酯效果。经实验得知，N-羧甲基新烟碱的收率为68.5%。

3 结论

1）以3-氨甲基吡啶和二苯甲酮为主要原料，以甲苯为反应介质和分水剂，以对甲苯磺酸为催化剂，经过3步反应合成了N-羧甲基新烟碱。

2）化合物Ⅰ合成的适宜条件为：以甲苯为溶剂，在110.6 ℃下回流反应4.0 h。在此条件下，化合物Ⅰ的收率最高可达78.5%。以化合物Ⅰ为原料合成了化合物Ⅱ，当n（化合物Ⅰ）∶n（LDA）∶n（顺式-1，4-二氯-2-丁烯）=1∶1.2∶1.5、反应时间3.0 h时，化合物Ⅱ的收率最高可达81.5%。以化合物Ⅱ为母体，合成了N-羧甲基新烟碱（收率为68.5%），其中溴乙酸乙酯用量对中间产物的结构有影响。

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