玄参化学成分及药理活性研究进展△

许福泉，许旭东，陈士林

(中国医学科学院 北京协和医学院 药用植物研究所，北京 100193)

玄参化学成分及药理活性研究进展△

许福泉，许旭东*，陈士林

(中国医学科学院 北京协和医学院 药用植物研究所，北京 100193)

玄参是我国常用传统药物，化学、药理、临床多学科综合研究加深了对玄参的认识。通过查阅玄参研究文献，作者对玄参环烯醚萜、苯丙素、萜类、苯酚及苯乙醇苷、甾醇、黄酮、脂肪酸、糖类等化学成分及其抗心肌缺血、抗动脉粥样硬化、抗心肌肥大、抗脑缺血、抗血小板聚集、抗炎、保肝、调节免疫、抗细菌、保护神经元、催眠、抗高尿酸血症等药理活性进行综述，以期为玄参临床应用和研究开发提供参考。

玄参；化学成分；药理活性

中药玄参为玄参科Scrophulariaceae玄参属Scrophularia植物玄参ScrophularianingpoensisHemsl.的干燥根。玄参药用始载于《神农本草经》，其性微寒，味甘、苦、咸，归肺、脾、肾经，具有清热凉血，滋阴降火，解毒散结功能[1]。研究发现玄参含有环烯醚萜、苯丙素等多种化学成分，具有保护心脑血管系统、抗炎、增强免疫等药理活性[2]。作者对玄参近年来化学成分和药理活性的研究进行了综述。

1 化学成分

玄参化学成分包括环烯醚萜、苯丙素、萜类(三萜、二萜等)、苯酚及苯乙醇苷、甾醇、黄酮、脂肪酸、糖类等类型，其中环烯醚萜和苯丙素成分报道较多。

1.1 环烯醚萜

环烯醚萜被认为是玄参最主要的功效成分[3]，也是玄参质量控制研究的重点[1，4]。结构研究曾是玄参环烯醚萜研究的重点和难点，Scrophuloside B4[5]可能早在1989年就已分离得到，只是取代基位置不能确定，且化合物X也只给出可能结构[6]。已报道玄参环烯醚萜主要为九碳骨架，其中包括：环戊烷(harpagide母核)、7，8-环戊烯(aucubin母核)、7，8-环氧环戊烷(catalpol母核)3种类型，另外还有ningpogenin等变异的环烯醚萜(见图1)。玄参环烯醚萜显著结构特点是母核变化较少，且多与肉桂酰基、阿魏酰基、乙酰基等成酯，成苷糖主要为葡萄糖、鼠李糖、半乳糖等。

1.2 苯丙素

苯丙素是玄参另一种报道较多的活性成分，玄参苯丙素主要特点是由α、β不饱和苯丙酸与葡萄糖、鼠李糖等构成苯丙素苷(见图2)，具抗炎、抗血小板凝聚、保肝等多种活性[16-18]。

1.3 萜类成分

萜类成分在植物体内具有相同的生物合成过程，玄参中含有大量环烯醚萜类成分提示其具有二萜、三萜等类型(见图3)的生源基础[14]，研究表明玄参挥发成分中萜类质量分数高达3.49%[21]。

1.4 苯酚及苯乙醇苷类

玄参中还分离得到苯酚及苯乙醇苷类成分(见图4)。

1.5 黄酮及甾体成分

Li等[13]自玄参叶中分离得到两个黄酮成分，并在玄参根中分离得到甾体成分(见图5)。

1.6 其他成分

玄参挥发成分主要包括palmitic acid(25.4%)、linoleic acid(10.04%)、α-linolenic acid(6.06%)、γ-linolenic acid(4.82%)、cis-palmitoleic acid(3.94%)、trans-oleic acid(3.52%)、cis-oleic acid(2.67%)和trans-palmitoleic acid(1.20%)[21]。虽然玄参多糖、寡糖活性研究报道较多[22-25]，但玄参多糖及寡糖化学结构研究鲜有报道，仅有glucose、fructose等单糖分离报道[8]。另外，还有benzoic acid[5]、5-(hydroxymethyl)-2-furfural[5]等成分的报道。

图1 玄参环烯醚萜成分结构

图2 玄参苯丙素成分结构

图3 玄参三萜及二萜成分

图4 玄参苯酚及苯乙醇苷成分

图5 玄参黄酮及甾体成分

2 药理活性

玄参的清热凉血、滋阴降火、解毒散结功效，与抗炎、免疫调节功能等药理活性密切相关[3]，传统功效与药理活性的综合研究，对促进玄参临床应用、活性成分(部位)研发具有很好的借鉴意义。

2.1 抗心肌缺血

玄参75%乙醇提取物对麻醉猫平均降压40.5%，能显著增加离体兔心冠脉流量，增加小鼠心肌86铷摄取量；轻度抑制心率、心收缩力，增强小鼠缺氧耐力，对家兔急性心肌缺血具有保护作用。说明玄参具有减少氧耗和增加氧供的双重作用，适合进行心血管疾病药物开发[26]。传统药物治疗缺血性心脏病研究中发现：玄参水提物具有明显促进血管生成的活性[27]。Harpagide、harpagoside、6″-O-caffeoylharpagide等能显著抑制KCl诱导的Ca2+浓度的增加，从而减轻心肌损伤[9]。

2.2 抗动脉粥样硬化

玄参提取物可明显降低动脉硬化模型大鼠胆固醇和低密度脂蛋白的水平，提高高密度脂蛋白与低密度脂蛋白的比值，抑制动脉NF-кB过量表达，抑制模型大鼠动脉壁中膜的增厚[28]。

2.3 抗心肌肥大

顾伟梁等[29]进行玄参水提物对心室重构大鼠心肌纤维化的影响研究中发现，玄参水提液能降低大鼠心肌Hyp的量，抑制心肌细胞的肥大，减小左心室心肌细胞的横断面面积，对心肌细胞和间质胶原重构两方面都有显著的抑制作用，体现出很好的抑制心室重构的特点。进一步研究发现，玄参可显著降低动物心脏指数，降低心肌血管紧张素Ⅱ、醛固酮含量，同时降低血管紧张素Ⅱ受体1型基因的过量表达，从而推测玄参改善心室重构的作用机制可能与抑制心肌血管紧张素Ⅱ、醛固酮生成和血管紧张素Ⅱ受体1型基因表达密切相关[30]。类似的作用机制还可以用来说明玄参具防治心肌肥厚的疗效[31]。

2.4 抗脑缺血

玄参提取物能明显减少脑缺血24 h后脑梗死体积，改善神经功能；能明显改善缺血2 h后皮层CBF，提高血流量[32]。玄参总苷可以改善大鼠因中动脉缺血所致的行为学障碍；缩小脑部缺血大鼠的脑梗死面积，降低梗死率；降低中动脉栓塞模型大鼠的脑组织含水量，体现出对局灶性脑缺血较好的保护作用[33]。

2.5 抗血小板聚集

玄参醚、醇、水提取物对大鼠均有显著抑制血小板聚集，降低PAI-1作用，从而说明玄参提取物在抗血小板聚集、增强纤维蛋白溶解活性方面具有较强作用[34]。玄参苯丙素XS-8对血浆TXB2和6-keto-PGF10均有降低作用，但使6-keto-PGF10/TXB2值升高，说明XS-8对TXB2的降低作用更明显，初步解释了玄参抗血小板聚集的可能原因[35]。另外，阴虚小鼠经皮下注射哈巴俄苷后，血浆中cAMP含量降低，cAMP/cGMP比值恢复至正常对照组水平[36]。

2.6 抗炎

玄参常用于治疗咽喉炎、扁桃体炎等炎症[2]，高剂量玄参提取物可显著降低炎症因子TNF-α，IL-1β，IL-6的浓度，提高抗炎因子IL-10的浓度[28]。玄参色素提取物对二甲苯致小鼠耳廓肿胀、冰醋酸致腹腔毛细血管通透性增高均有明显的抑制作用，其中高剂量下作用尤其显著[37]。玄参口服液对蛋清致炎引起的大鼠足跖肿胀、巴豆油致炎引起的小鼠耳壳肿胀以及对小鼠肉芽肿的形成均有明显的抑制作用[38]。scropolioside A可显著降低炎性病变并抑制细胞通透性[39]，angoroside C和acteoside在还原脱氧核苷酸的氧化性羟基加成自由基方面有很好的抗氧化作用[40]。抗炎机制研究表明，玄参环烯醚萜选择性抑制TX合成酶[41]、angoroside C能抑制TXB2的释放[42]、且angoroside C和acteoside均抑制中性白细胞中花生四烯酸及代谢产物白三烯B4[43]、verbascoside降低超氧化物自由基的产量进而降低iNOS的活性[44]。

2.7 保肝

Acteoside、decaffeoylacteoside、cistanoside F等多种玄参苯丙素具有较好的肝保护作用[18]。其中acteoside能明显抑制模型肝细胞凋亡，上调bcl-2蛋白表达，下调Fas/FasL的表达[19]；研究表明其体外能明显提高受损伤肝细胞的存活率，降低LDH水平；在体内能显著降低肝衰竭大鼠的AST、ALT水平[45]。另外，玄参叶中黄酮成分Homoplantaginin也具有保肝活性[46]。

2.8 调节免疫

玄参能升高生理条件及环磷酰胺所致免疫功能抑制条件下白细胞数和胸腺指数[47]。对阴虚小鼠经皮下注射哈巴俄苷后，其免疫功能得到较好恢复[41]。

2.9 抗细菌

玄参对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌、肺炎球菌、链球菌等均具有较好的抑制作用[38]；玄参叶对金黄色葡萄球菌、伤寒杆菌、乙型链球菌、绿脓杆菌、福氏痢疾、大肠杆菌等均有抑制作用[48]。

2.10 保护神经元

Sohn等[49]发现玄参提取物对毒胡萝卜素(TG)刺激的U-87MG细胞具有很好修复作用，从而提示对神经衰退疾病具有较好的作用。Harpagoside能提升胶质细胞系源性神经营养因子，从而降低多巴胺神经变性及运动障碍[50]。

2.11 催眠

小鼠皮下或腹腔注射玄参提取物2.5～6 g·kg-1，能抑制小鼠自发活动，延长环己巴比妥钠睡眠时间[51]。

2.12 抗高尿酸血症(抗痛风)

尚雁君等[52]发现acteoside 高、中剂量组非常显著地降低高尿酸血症小鼠尿酸水平，是较强的黄嘌呤氧化酶抑制剂。高尿酸血症大鼠按50，100，150 mg·kg-13个剂量给药acteoside 3 d后，其血浆尿酸明显下降(分别下降15.2%，23.8%，33.1%)，但对正常大鼠血浆尿酸值无影响；acteoside在不同试验浓度下均显著抑制黄嘌呤脱氢酶(XDH)和黄嘌呤氧化酶(XO)活性，提示玄参治疗高尿酸血症可能与Acteoside抑制黄嘌呤脱氢酶(XDH)和黄嘌呤氧化酶(XO)活性有关[53]。

2.13 其他活性

玄参提取物的其他药理活性还包括：具有较好的抗氧化活性，且20%乙醇提取物对清除DPPH的清除率最高，100%乙醇提取物清除率最低[54]；虽不能完全纠正内毒素血症所有蛋白点的变化，但可以下调大部分[55]；降低大鼠肝脏CYP450酶含量并均诱导CYP3A和CYP1A2活性，从而降低天王补心丸其他药代谢[56]；在一定剂量范围内降低2，4-二硝基酚、干酵母、内毒素等致热大鼠的体温[57]；口服剂量200，500 mg·kg-1时能显著抑制由P物质诱发的瘙痒[58]；不能影响胰岛素与人血红细胞胰岛素受体的结合率，提示玄参降血糖机制另有途径[59]。单体化合物研究发现harpagoside、harpagide、angoroside C、acteoside等具有较好的抑制脂体过氧化活性[43]；Epibueropyridinium A能预防大鼠糖性白内障的形成[60]。oleanonic acid、ursolonic acid 、Scrophuloside B4[5]及玄参寡糖SnS-2[25]被报道具有抗肿瘤活性。

3 讨论

文献分析表明玄参化学成分以环烯醚萜、苯丙素为主，两者药理活性有助于反映玄参传统功效。已有研究结果对玄参研发及临床用药具有较好的参考价值，但当前研究存在不足之处。首先提取物是药理活性主要研究对象，其不足在于受提取条件等因素限制，研究结果重现性差且药代动力学等后继研究开展困难。其次，提取物药理作用缺乏化学成分研究支撑，而明确的活性成分将有助于玄参深入研究开发，对玄参活性成分(群)进行探索，将能为玄参应用、开发提供更有力的指导。另外，现有化学成分活性研究缺乏与玄参传统功效的联系，也未见对相应效应关系的探索，对玄参研发难以提供有力支持。综上，当前玄参研究取得了很多有益成果，但体现玄参功效的活性成分(群)尚未见报道，作者认为可以从环烯醚萜、苯丙素等综合考虑，从而为玄参深入开发提供启示。

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ProgressinChemicalConstituentsandBioactivitiesofScrophularianingpoensis

XU Fu-quan，XU Xu-dong*，CHEN Shi-lin

(InstituteofMedicinalPlantDevelopment，ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege，Beijing100193，China)

The root ofScrophularianingpoensisHemsl named Xuanshen，used as a traditional Chinese medicine for thousand years.At present，chemical，pharmacological and clinical study deepened the understanding of Xuanshen.After studying the published research literature，this paper review the chemical constituents and pharmacological activities ofScrophularianingpoensis，in order to provide a reference for its clinical application and research.

Scrophularianingpoensis；Chemical constituent；Pharmacological activity

2012-12-19)

“十一五”重大新药创制科技重大专项；综合性新药研究开发技术大平台(2009ZX09301-003)

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许旭东，Tel：(010)62890291，E-mail：xdxu@implad.ac.cn