沙利度胺联合甲氨蝶呤与来氟米特治疗重度类风湿关节炎疗效观察

官晓红，陶 黎，刘潇潇，任丽蓉，练 颖，胡 谦

(成都市第一人民医院血液风湿科，四川 成都610041)

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种危害人类健康的慢性关节炎，基本病理改变为滑膜炎，其致残率高，严重影响患者的生活质量。目前临床上以非甾体抗炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)减轻患者关节肿痛/晨僵等症状，慢作用药物(DMARDs)改善病情、减少关节骨破坏、阻止致残。甲氨蝶呤、来氟米特是目前国内外认可的治疗RA有确切疗效的重要药物，但对一些重度活动的RA，疗效仍不满意。研究发现，沙利度胺作为新型的抗类风湿药物，因其具有抗血管形成、抗炎、免疫调节作用[1]，越来越广泛的应用于临床。本研究观察了在甲氨蝶呤+来氟米特基础上加用沙利度胺治疗RA的疗效、安全性及对血管内皮生长因子的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集我院2007年4月至2010年4月RA患者65例，年龄21～65岁[(42±8)岁]，其中男12例，女53例，病程0.2～18年。纳入标准：①符合2009年美国风湿协会RA诊断标准[2]，②年龄18～65岁，关节疾病活动度评分(disease activity score，DAS 评分)[3]＞ 3.7 分，属重度活动期 RA 患者;③已使用甲氨蝶呤、糖皮质激素、非甾体抗炎药剂量稳定达4周以上。排除标准：①合并其他免疫系统疾病，及心血管、肾脏、肺部的疾病、肿瘤、感染等;②试验期间关节腔内接受皮质激素治疗和使用除甲氨蝶呤以外的其他慢作用药物治疗。65例患者根据性别及年龄相似进行配对，运用随机数字表分为两组，分为A、B两组。两组患者在年龄、病程、性别构成、临床指标和实验室指标等基线资料比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 治疗方法 A组：甲氨蝶呤(上海信益药业生产，2.5 mg/片)10mg/w 口服;来氟米特(商品名：爱若华，苏州长征－欣凯制药厂生产，10 mg/片)20 mg/d×3天后减量为10 mg/d口服。B组：沙利度胺(商品名：反应停，常州制药厂生产，25 mg/片)初始剂量为50mg QN，一周后逐渐加量至100mg QN，余治疗同A组。治疗开始时两组均加用NSAIDs及小剂量泼尼松，种类及用法用量相同，6～8周后停用。

1.3 观察指标 治疗前后每月检查关节肿胀个数、关节压痛个数、晨僵时间、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR，魏氏法)、C-反应蛋白(c-reactive protein，CRP，透散射免疫比浊法)、类风湿因子(rheumatoid factor，RF，透散射免疫比浊法)、肝肾功、血常规、血管内皮生长因子水平(VEGF，ELISA试剂盒检测)等。治疗半年，进行28关节疾病活动度评分(DAS28)和疗效综合评价[4]。疗效综合评价按症状体征改善程度分为四级，即显效(症状体征改善＞75%)、有效(症状体征改善50% ～75%)、好转(症状体征改善30% ～50%)和无效(症状体征改善＜30%)。

1.4 统计学方法 计量资料以均数±标准差表示，采用t检验;计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 VEGF水平、血红蛋白(HGB)及病情活动度指标 如表1所示，两组患者VEGF、HGB及各项病情活动度指标治疗后均明显改善，除A组的HGB外，与治疗前比较差异均有统计学意义(P＜0.05);治疗后B组VEGF、HGB及各项病情活动度指标的改善优于A组，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表1 两组治疗前后疾病活动度及血红蛋白(HGB)比较

2.2 两组DAS28评分及疗效综合评价 治疗后B组DAS28评分低于A组，差异有统计学意义(P＜0.05)，但疗效与A组差异无统计学意义(P＞ 0.05)，见表2。

表2 两组DAS28评分及疗效综合评价

2.3 药物不良反应 65例患者用药后29例出现药物不良反应，占 44.6%。其中 A组 16例(占45.7%)，B 组 13 例(占 43.3%)，差异无统计学意义(P＞0.05)。不良反应包括：消化道反应(A组2例、B组3例)，白细胞减少(A组3例、B组2例)，皮疹(A组1例、B组1例)，围神经病变(A组2例、B组1例)，便秘(A组4例、B组4例)，肝功能受损(A组2例、B组1例)，加用保肝药后恢复正常;A组心动过缓及疲乏、嗜睡各1例;B组头昏、头痛1例。

3 讨论

RA是一种慢性对称性多关节炎为主要表现的全身自身免疫性疾病，其病理改变为慢性滑膜炎和血管翳形成。其中关节软骨表面的血管新生是RA病理过程的中心环节得到了一致公认[5]。近年来的研究表明，沙利度胺具有抑制血管新生，免疫调节和抗炎作用，其抗血管生成机制主要是降低VEGF，抑制内皮细胞生长来介导的[6]。VEGF由内皮细胞和单核细胞释放，是有效的血管生成刺激物，VEGF与特异性的受体结合并刺激信号转导，引起内皮细胞增殖、血管新生，新生的血管又加重炎性症状，破坏关节滑膜组织。有研究还提示VEGF还可以刺激内皮细胞产生IL-6参与细胞增殖。本研究结果显示，在传统治疗药物甲氨蝶呤、来氟米特基础上加用沙利度胺，可显著降低VEGF的表达，减少血管内皮细胞增殖，从而减少新生血管生成，抑制滑膜炎症和关节破坏。沙利度胺还通过限制kB抑制因子(IkB)酶活性来封闭核因子-kB(NF-kB)的活化来发挥作用[7，8];同时，还通过作用于肿瘤坏死因子(TNF-α)和白介素-1β(IL-1β)等炎性细胞因子而发挥抗炎免疫作用[9]。贫血是RA常见的关节外症状，有些动物实验结果表明，沙利度胺通过抑制TNF-α促进骨髓红系组细胞集落的形成，增加骨髓红系造血，从而改善贫血[10]。Lehman 等[11]应用沙利度胺治疗13例难治性幼年RA，6个月后10例患者达到50%缓解并且血红蛋白水平明显提高。

本研究结果表明，在传统治疗药物甲氨蝶呤、来氟米特基础上加用沙利度胺，能显著改善RA患者病情，降低VEGF水平，尤其在改善关节外症状贫血方面更具优势，且患者对该药物耐受良好，为治疗RA提供了一种新的手段。沙利度胺老药新用，希望其免疫调节和抗炎的特性为更多的风湿病患者带来益处。

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