咪康唑莫米松皮肤成膜凝胶的稳定性研究

陈惠英，张丹霞，赖东梅，廖朝峰，张吕钊

(广东省深圳市宝安人民医院药剂科，广东 深圳 518101)

硝酸咪康唑(miconazole nitrate)为广谱咪唑类抗真菌药，对多种真菌尤其念珠菌有良好抗菌作用[1]。糠酸莫米松(mometasone fumate)是强效皮质类固醇激素外用药，用于治疗湿疹、神经性皮炎及银屑病引起的皮肤炎症[2]。查阅国内外资料，尚未见咪康唑莫米松成膜凝胶的报道。笔者以泊洛沙姆为基质[3]，制备皮肤成膜凝胶[4]，采用高效液相色谱－二极管阵列检测器HPLC－DAD法分别测定两主药含量并研究初步稳定性。现报道如下。

1 仪器与试药

1100 型HPLC仪(美国Agilent公司)，包括DAD二极管阵列检测器，Agilent Chem－station色谱工作站等;AB104－S型电子天平(瑞士梅特勒－托利多公司);pHSJ－4型pH计(上海雷磁仪器厂)。硝酸咪康唑原料(广东顺峰制药厂，批号为20111002，纯度99.6%);糠酸莫米松原料(浙江仙琚制药有限公司，批号为20110901，纯度 99.01%);泊洛沙姆 407(P407)、泊洛沙姆 188(P188)均由德国BASF公司出品，其他辅料均为药用级，试剂均为色谱纯或分析纯。

2 方法与结果

2.1 处方与制备

硝酸咪康唑(以咪康唑计)10.0 g，糠酸莫米松(以莫米松计)1.0 g，P407 200 g，P188 20 g，尼泊金乙酯 0.50 g。以冷溶法[3，5]配制成1 000 mL，分装每支10 mL。共制备3批样品。

2.2 一般质量控制

性状:本品为白色澄明黏稠液体，涂抹在皮肤上立即形成涂膜，故称为皮肤成膜凝胶。胶凝变相温度30.5℃。

pH:取本品 10 mL，加注射用水10 mL稀释，搅拌5 min，测定。pH 为 6.0 ～7.0。

微生物限度检查:本品照药典中无菌检查法检查，结果符合规定。

2.3 含量测定

2.3.1 色谱条件与系统适用性试验

色谱柱:Hedera ODS2柱(250 mm ×4.6 mm，5 μm);流动相:甲醇(A)－0.2%磷酸的水溶液(B)梯度洗脱，0～5 min 20%→30%A，5～15 min 30% →45%A，15～30 min 45% →70%A;流速:1.0 mL/min;检测波长:235 nm 和 254 nm;进样量:20 μL;柱温:30℃。在此条件下，色谱图见图1。

2.3.2 溶液制备

图1 高效液相色谱图

精密称取咪康唑、莫米松对照品，以甲醇－水(1∶1)溶液溶解定容，分别得每1 mL内含咪康唑1.0 mg或莫米松0.1 mg的单独对照品溶液，以及每1 mL内含咪康唑1.0 mg和莫米松0.1 mg的混合对照品溶液。按处方制备咪康唑莫米松皮肤成膜凝胶(内含咪康唑 1.0% 、莫米松 0.1%)，精密量取 1.0 mL，置 10 mL 容量瓶中，纯化水稀至刻度，摇匀，即得供试品溶液。按处方制备不含咪康唑、莫米松的阴性凝胶溶液，精密量取1.0 mL，置10 mL容量瓶中，纯化水稀至刻度，摇匀，即得阴性对照品溶液。

2.3.3 方法学考察

线性关系考察:精密量取混合对照品溶液 0.1，0.5，1.0，2.0，4.0，8.0 mL，分别置 10 mL 容量瓶中，加纯化水稀至刻度、摇匀，依法进样检测，记录色谱图，以质量浓度(C)对峰面积(A)进行线性回归，得回归方程A咪=968.443C咪－708.616(r=0.9989，n=6)，A莫=496.678C莫－422.366(r=0.998 1，n=6)。结果表明，咪康唑、莫米松的检测质量浓度线性范围分别为10.0～800.0 μg/mL 和 1.0 ～ 80.0 μg/mL。

精密度、稳定性、加样回收试验:按拟订方法进行考察，结果表明，仪器精密度、溶液稳定性、方法准确度等均良好。其中，咪康唑、莫米松平均回收率分别为98.71%和97.51%，RSD分别为1.41%和 2.02%。

2.3.4 样品含量测定

精密量取3批样品各1.0 mL，置10 mL容量瓶中，用纯化水稀至刻度、摇匀、过滤、进样，计算含量。结果见表1。

表1 样品含量测定结果(%)

2.4 稳定性考察

取3批样品，分别进行光照试验[照度(4 500±500)lx条件下放置10 d]、高温试验(60℃恒温水浴箱放置10 d)、室温放置试验[医院药房避光室温(20～35℃)，相对湿度60% ～90%条件下放置6个月]。结果样品性状均为白色澄明黏稠液体，涂敷皮肤上立即成膜，微生物限度检查均合格。pH及至药含量变化见表2。3种稳定性试验条件下样品的性状和微生物限度检查结果基本不变，仍为合格品;pH和主药含量在高温试验和室温放置后稍有变化，但变化不明显，仍在合格范围内;光照试验中，pH和含量均明显下降，pH降至 4.8(应在5.0以上)，咪康唑已下降11.0%，莫米松下降10.4%，已为不合格品。这提示本品应避光包装、阴凉处保存。在制备时，应采用增加5%的附加投料，pH调高至6.9～7.0，才能使制剂质量在1年内有保证。

3 讨论

水溶液中，一定浓度的P407具有低温时为液状，温度升高时会转变成凝胶的特性[3－4]。笔者以20%P407和2%P188为混合基质制备皮肤成膜凝胶，胶凝温度为30.5℃，符合皮肤用药要求。

表2 样品光照、高温、室温放置试验结果(n=3)

采用HPLC－DAD法测定含量，咪康唑与莫米松色谱峰可有效分离，在235 nm及254 nm波长处分别测定咪康唑和莫米松，结果与曾俊芬等[5]应用HPLC－DAD法在320 nm及280 nm波长处使通脉口服液中的5种成分有效分离、测定的效果相当。DAD具有快速提供待测物的三维图谱，能自动选择波长检测各有效成分的功能。稳定性考察结果显示，3批样品含量均匀、稳定，质量可控。但光照试验结果提示，本品应避光包装、阴凉处保存。

P407原位凝胶作为药物载体已广泛应用于眼科、耳鼻科、妇科阴道用药[6－7]，主要是因其在给药部位(眼、耳、阴道等)能呈凝胶状黏附病灶，所制成的制剂缓释、长效，达一般制剂的4倍以上[3]，且其在局部组织细胞内的药效比静脉注射、皮下注射还要高[8]。尽管凝胶剂现已广泛应用，但皮肤科却无皮肤成膜凝胶这一新剂型，故拟开发咪康唑莫米松皮肤成膜凝胶，为皮肤科疾病(如真菌感染、湿疹、神经性皮炎、接触性皮炎及银屑病等)提供长效、缓释、高效的治疗药物[8－9]。

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