环孢素A联合CAG方案治疗MDS转化的急性白血病疗效观察

张利东,冯雅青,张晓炜,张伟伟

（1.大同市第三人民医院血液科，山西 大同 037008；2.临汾市翼城中医院放射科，山西临汾043500）

环孢素A联合CAG方案治疗MDS转化的急性白血病疗效观察

张利东1,冯雅青1,张晓炜1,张伟伟2

（1.大同市第三人民医院血液科，山西 大同 037008；2.临汾市翼城中医院放射科，山西临汾043500）

目的探讨环孢素A（CsA）联合CAG方案治疗骨髓增生异常综合征（MDS）转化的急性白血病的疗效和不良反应。方法对16例MDS／AML患者实施CsA联合CAG方案诱导治疗，1个疗程后评估疗效，无效者退出，有效者继续接受下个疗程治疗。随访分析14例患者生存期，评判CsA联合CAG方案的长期疗效。结果16例MDS／AML患者，1疗程后4例达CR（25.0％），6例达PR（37.5％），4例NR（25.0％）；2疗程CR 43.8％，总有效率62.5％。7例大于≥60岁的老年患者中，2疗程1例达CR（14.3％），2例达PR（28.6％），2例NR（28.6％），2例早期死亡，有效率42.9％。随访14例患者中位生存时间11月，1年、2年的生存率分别为50.0％，21.4％。临床不良反应主要为骨髓抑制，其中中性粒细胞＜0.5×109／L发生率87.5％，PLT＜20×109／L发生率81.3％。结论CsA联合CAG方案治疗MDS／AML安全有效，疗效较为满意。

环孢素A；CAG方案；骨髓增生异常综合征；急性髓系白血病

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrame, MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性疾病,以病态造血,难治性血细胞质和量异常,高风险向急性白血病转化为特征[1]。继发于MDS的白血病以急性髓系白血病（AML）多见,临床上治疗困难,预后较差。我们于200501-201106期间采用环孢素A （CsA）联合CAG方案［粒细胞集落刺激因子（G-CSF）＋阿糖胞苷（Ara-C）＋阿克拉霉素（Acla）］治疗MDS转化为AML的患者16例,取得一定疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象

病例来源为200501-201106期间就诊于大同市第三人民医院血液科的MDS转化为AML患者16例。其中男性9例,女性7例;年龄25～79岁,中位年龄56岁（≥60岁者7例）。所有患者根据病史、血象、骨髓象等确立诊断,全部符合MDS/A ML诊断及疗效标准[1]。依照FAB分类标准诊断如下： M1 1例,M2 6例,M4 3例,M5 5例,M6 1例。

1.2 治疗方案

16例患者均接受CsA联合CAG方案诱导治疗；CsA 3～5mg/kg·d,根据CsA血药浓度、血清肌酐和转氨酶水平调整剂量,连续服用至少16周; Ara-C 10 mg/m2,1次/12 h,第1～14 d皮下注射; Acla 14 mg/m2,第1～4 d静脉注射,或5～7 mg/ （m2·d）,第1～8 d静脉注射;G-CSF 200μg/m2·d,第1次注射Ara-C之前12 h开始使用,最后1次注射Ara-C前12 h停用,连续皮下注射14 d。当中性粒细胞绝对值计数（ANC）＞5×109/L或WBC＞20 ×109/L时,暂时减少或停用G-CSF。1个疗程后评估疗效,治疗有效者休息2～3周后继续接受下个疗程（方案同前）,治疗失败的患者退出观察。

支持治疗：患者住普通病房,加强消毒、隔离措施,严格无菌操作,保持口腔卫生,积极处理基础疾病及各系统并发症,加强营养支持及维持水电解质酸碱平衡。患者出现感染症状或体温升高时,立即行血培养和相关分泌物培养病原学检查,在培养结果未报前使用足量广谱抗生素控制感染。血小板≤20×109/L或血红蛋白≤60 g/L时,分别给予输注血小板悬液或红细胞悬液支持治疗。

1.3 不良反应观察

化疗前后行心电图、胸片、肝肾功能、骨髓细胞学检查;化疗开始后每隔1 d复查血常规1次,如果WBC≤1.0×109/L则每天复查血常规;血象恢复或停止化疗2周复查骨髓（平均时间为化疗结束后17.2 d）;严密观察胃肠道反应、黏膜炎和脱发等现象。

1.4 疗效评定

依照198711全国白血病化学治疗讨论会提出的疗效标准[2],分为3类。①完全缓解（CR）：临床症状消失;中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L,血红蛋白≥100 g/L,血小板计数≥100×109/L,脱离输血;骨髓增生正常或接近正常,原幼稚细胞≤5％。②部分缓解（PR）：骨髓原幼稚细胞介于5％～20％;或＜5％但外周血象或临床未达CR标准。③治疗失败（NR）：包括治疗后未达到CR,以及达不到PR标准的患者。CR率和PR率之和为总有效率。早期死亡指AML患者未经治疗或治疗不满1个疗程即死亡。1.5随访

对所有患者进行随访,随访于20110531日结束。对随访期间死亡的患者,依据病历记录或对患者家属电话随访加以确认。生存期以确诊至死亡的时间或确诊至20110531日计算。

2 结果

2.1 早期疗效

16例MDS/AML患者均接受CsA联合CAG方案治疗。1疗程后4例达CR（25.0％）,6例达PR （37.5％）,4例NR（25.0％）。化疗住院期间早期死亡2例,1例（74岁）死于肺部感染,1例（68岁）死于颅内出血。6例PR患者中1例因年龄较大放弃继续治疗, 5例继续使用CsA联合CAG方案治疗1疗程,3例达CR,2例无明显进展。4例NR患者中1例放弃治疗,3例换用其他化疗方案。7例超过60岁的老年患者中,2疗程后1例达CR（14.3％）,2例达PR（28.6％）, 2例NR（28.6％）,2例早期死亡,有效率42.9％。16例患者2疗程CR 43.8％,总有效率62.5％。

2.2 随访情况

7例CR患者中6例分别在2月、3月、6月、7月、11月、14月后复发,平均复发时间为7.2月。复发的患者再用CsA联合CAG方案治疗,仅1例达PR。16例患者中,2例失访,3例仍存活,11例已死亡。14例患者的中位生存时间为11月（0～28月）,1年、2年的生存率分别为50.0％,21.4％。生存曲线见图1。

2.3 不良反应

2例（12.5％）年龄超60岁的老年患者早期死亡, 1例死于颅内出血,1例死于肺部感染。①骨髓抑制：所有患者均出现不同程度的骨髓抑制,持续时间为5～30 d,平均20 d;12例（75.0％）患者发生3级血液系统不良反应;中性粒细胞＜0.5×109/L发生率为87.5％,持续时间14±5.5 d;PLT＜20×109/ L发生率为81.3％,持续时间11±4.1 d。②感染：8例（50.0％）患者出现感染，肺部感染2例,上呼吸道感染4例,尿路感染1例,皮肤感染1例。③其它：治疗过程中3例患者出项轻度肝功能损害,2例出现轻度肾功能损害,11例出现Ⅱ度以上胃肠道反应,脱发15例,黏膜炎2例。

3 讨论

MDS是一组独立的具有异质性的克隆性造血干细胞疾病,有资料显示其最终有20％～30％转化为AML[2]。与原发AML不同,MDS/AML病患对常规或强烈化疗的耐受性较差,完全缓解率低,早期病死率高,如何提高其疗效,降低病死率,延长生存期一直是比较棘手的问题。近年来,一些新治疗方案或化疗药物的合理配伍,在临床治疗过程中取得了一定的疗效,CsA联合CAG方案就是其中之一。

G-CSF是一种多肽链的细胞生长因子,体外研究显示几乎所有的AML细胞表面均有G-CSF受体的表达[3];G-CSF可以使静止的G0期细胞进入S期,并增强阿糖胞苷和蒽环类药物对白血病克隆的细胞毒性;G-CSF在造血中的作用对象为骨髓粒系定向细胞,对其上游祖细胞影响不大,受化疗药物攻击危险性相对低[4]。Ara-C是细胞周期特异性药物,主要作用于S期,能干扰S期细胞的DNA复制合成,其代谢产物阿糖尿苷还可使细胞同步化处于S期[5]。Acla为蒽环类抗肿瘤药物,含有3个脱氧己糖,具有亲脂性,容易进入细胞内并维持较高的浓度,且能迅速进入细胞核,其主要作用机制为抑制RNA和DNA的合成,是细胞周期非特异性药物。在G-CSF存在时,Ara-C的半杀伤浓度显著降低,白血病细胞因持久暴露于低剂量Ara-C下而被优先杀伤[6],Acla同Ara-C一样在低浓度时具有诱导分化作用[7]。CsA能抑制细胞毒性T淋巴细胞扩增和合成某些造血抑制因子,抑制细胞毒性T淋巴细胞诱导的细胞凋亡,降低IFN-γ的产生,改善造血功能[8－9]。研究显示,CsA联合CAG方案以诱导细胞调亡为主,轻度诱导细胞分化。

图1 患者的生存曲线

笔者通过CsA联合CAG方案诱导治疗,与常规剂量化疗相比,疗效明显增加。目前一致公认,患者发病年龄是MDS/AML的一项独立危险因素,因为老年患者体质差,常合并多脏器功能损伤,加上白血病细胞本身的生物学特征,如细胞遗传学异常,由MDS转变及原发耐药等均造成老年MDS/AML患者预后差,CR率低,缓解持续时间短,产生明显毒副反应等。在本研究中,大于60岁的老年患者有7例,2疗程CR 14.3％,PR 28.6％,NR 28.6％,有效率42.9％,早期死亡2例。临床结果显示,通过CsA联合CAG方案进行治疗,老年MDS/AML患者的生存期得到提高,但年龄仍是影响患者预后的重要因素之一。CsA联合CAG方案的另一优点在于毒副反应较轻,包括一般体能状况,消化道症状,骨髓抑制等患者均能承受,而无严重心、肝、肾功能受损情况。MDS转化的AML有严重的中性粒细胞减少甚至缺乏,本研究中有50.0％患者出现感染,其感染发生率相对较低,推断这与G-CSF促进粒系祖细胞的分化和增生,增加外周血中性粒细胞数,同时促进成熟的中性粒细胞由骨髓释放到外周血中,增强中性粒细胞的游走和吞噬杀菌的功能,缩短了化疗对骨髓的抑制时间,以及CsA不影响中性粒细胞和单核巨噬细胞等有关[10]。随访发现,14例（除2例失访外）患者的中位生存时间为11月,疗效较为满意,临床上有一定推广价值。随着对MDS/ AML的深入研究,相信MDS/AML的治疗和预后在不久的将来将得到明显改善。

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〔责任编辑 杨德兵〕

Clinical Effect of Cyclosporin A Combined w ith CAG Regimen on Acute Myelocytic Leukem ia Transformed from Myelodysplastic Syndrome

ZHANG Li－dong1，FENG Ya－qing1，ZHANG Xiao－wei1，ZHANGWei－wei2
（1.Departmentof Hematology，Datong Third People＇s Hospital，Datong Shanxi037008；
2.Section of Radiation，Yicheng Traditional Chinese Medicine Hospital，Linfen Shanxi，043500）

Objective To explorethe clinical efficacy and toxicity of cyclosporin A（CsA）and CAG regimen on acutemyelocytic leukemia（AML）transformed from myelodysplastic syndrome（MDS）.Methods Sixteen patientswith MDS／AML were treated with CsA and CAG regimen.The initial outcome was evaluated after the first course of treatment.The responders received the second course.Fourteen patientswere followed up，life span was analysed，and long－term efficacy of CsA and CAG regimen was evaluated.Results After a course of treatmentby CsA and CAG regimen，four patients（25.0％）experienced complete remission，six patients（37.5％）experienced partial remission，and four patients（25.0％）cured failure.The total effective rate was 62.5％and complete remission percentage was 43.8％after the second course of treatment.One patientachieved complete remission，

two achieved partial remission，and two had no effect among seven patients whose ages exceeded sixty.One patient died of lung infection and one died of brain hemorrhage.The median time of follow up was 11 months and the survival rates were 50.0％and 21.4％at one year and two years after chemotherapy.The dominant clinical adverse effects were bonemarrow depression，with 87.5％of agranulocytosis（neutrophil＜0.5×109／L）and 81.3％of thrombocytopenia（platelet＜0.5×109／L）.Conclusion The combined CsA and CAG regimen treatmentwas safe and offered one plan which onewas practically.

cyclosporin A；CAG regimen；myelodysplastic syndrome；acutemyelocytic leukemia

R557

A

2012-09-25

张利东（1973-），男,山西大同人,主治医师,研究方向：血液病。

1674-0874（2013）01-0065-05