Ib期上叶肺癌纵隔淋巴结清扫方式的研究

王文利 毛峰 申屠阳 梅运清

淋巴转移是肺癌最主要的转移扩散途径，也是影响预后的重要因素之一。现有研究显示，肺癌淋巴结转移的方式按淋巴结引流途径存在一定的规律，即按照肺内淋巴结→肺门淋巴结→纵隔淋巴结的顺序发生转移。与中、下叶非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）相比，上叶NSCLC更易发生纵隔淋巴结转移，且其转移多局限于上纵隔区域淋巴结，而中、下叶NSCLC则易出现上、下纵隔跳跃式淋巴结转移[1,2]。本文回顾性分析147例完全性切除的Ib期上叶NSCLC患者，探讨纵隔淋巴结的适宜清扫方式，同时研究影响患者预后的相关因素。

1 资料与方法

1.1 病例选择及纳入标准 选择2001年5月-2004年12月于上海胸科医院行完全性切除术的147例Ib期上叶NSCLC患者。入组标准：①原发病灶位于左肺/右肺上叶；②术前除一般常规检查外，均行增强胸部CT及头颅CT扫描、腹部B超、全身骨同位素扫描以排除远处转移；③手术为完全性切除，参照2005年IASLC提出的肺癌完全性切除手术标准[3]；④术后病理诊断为NSCLC，病理分期按第7版肺癌TNM分期重新分期，为T2aN0M0（Ib期）。剔除新辅助化疗、术后辅助化疗病例及非肿瘤原因死亡病例。

1.2 资料收集 对所有入组病例采集以下数据：住院号、手术日期、性别、年龄、肿瘤直径、肿瘤部位、病理类型、肿瘤分化程度、脏层胸膜侵犯情况、淋巴结清扫数、纵隔淋巴结清扫数及上纵隔淋巴结清扫站数。

1.3 随访 147例Ib期上叶NSCLC患者的术后随访生存期按月计算，死亡患者以手术日距死亡日的差值计算，生存患者以手术日距末次随访日的差值计算。随访数据来源于上海市疾病控制中心，随访截止日期为2009年12月30日。

1.4 统计学分析 采用SPSS 15.0统计软件包进行数据整理及统计分析。生存分析采用Kaplan-Meier乘积法和Log-rank检验，多因素分析采用Cox回归模型。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 入组患者资料 符合入组标准的患者共147例，患者临床特征情况如表1所示。其中右肺上叶组76例，左肺上叶组71例。两组年龄、性别、病理类型、肿瘤分化程度、脏层胸膜侵犯及肿瘤直径无统计学差异（P＞0.05）。入组患者共清扫淋巴结925枚（每例平均6.29枚），其中纵隔淋巴结共491枚，清扫上纵隔淋巴结＜2站者55例，≥2站者92例。两组间淋巴结清扫数及纵隔淋巴结清扫数无统计学差异（P＞0.05）。而右肺上叶组清扫上纵隔淋巴结站数明显多于左肺上叶组（P=0.004），此项差异主要是由于左右上纵隔固有的解剖因素所致。

2.2 总体生存状态 147例Ib期NSCLC患者总体3年及5年生存率分别为76.2%和70.7%；其中右肺上叶组分别为80.2%和73.5%，左肺上叶组分别为71.8%和67.6%。两组间生存率无统计学差异（P=0.240）（图1）。

2.3 Cox回归模型多因素生存分析 将147例患者的年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤分化程度、脏层胸膜侵犯、病理类型、肿瘤直径、淋巴结清扫数、纵隔淋巴结清扫数、上纵隔淋巴结清扫站数等变量代入Cox回归模型进行多因素生存分析。结果显示：年龄、肿瘤直径及上纵隔淋巴结清扫站数是影响Ib期上叶肺癌生存率的重要预后因素（表2）。

2.4 Kaplan-Meier单因素生存分析 对147例NSCLC患者进行单因素Kaplan-Meier分析，结果显示：年龄＜58岁组、58岁-68岁组及＞68岁组之间生存率存在统计学差异（P=0.008），各组之间生存率亦存在统计学差异（年龄＜58岁组 vs 58岁-68岁组，P=0.015；58岁-68岁组 vs ＞68岁组，P=0.036）；肿瘤直径≤3 cm组、3.1 cm-5 cm之间生存率存在统计学差异（P=0.005）；清扫上纵隔淋巴结≥2站者预后明显预后优于＜2站者（P=0.006）。而生存率与性别、脏层胸膜侵犯、病理类型、肿瘤分化程度、淋巴结清扫数、纵隔淋巴结清扫数等无相关性（表3，图2）。

2.5 上纵隔淋巴结清扫对预后的影响 采用单因素Kaplan-Meier单因素生存分析上纵隔淋巴结清扫对于Ib期上叶NSCLC预后的影响，结果显示：对于右肺上叶NSCLC，常规手术可以清扫范围内的右上纵隔淋巴结（#2，#3，#4组）中，#4组淋巴结对患者预后的影响存在统计学意义（P=0.021）；对于左肺上叶NSCLC，常规手术可以清扫范围内的左上纵隔淋巴结（#4L，#5，#6组）中，#5组淋巴结对患者预后的影响存在统计学意义（P=0.024）（表4）。

3 讨论

目前，Ib期NSCLC患者的治疗仍以手术为主，基本方式为肺癌（全肺）切除术+淋巴结清扫术，但是淋巴结清扫范围依然存在较大争议，特别是对于上叶NSCLC。虽然研究证实上叶NSCLC发生纵隔淋巴结转移的概率高于中、下叶NSCLC，但是其纵隔淋巴结的转移往往局限于上纵隔区域淋巴结，而中、下叶NSCLC则易出现上、下纵隔跳跃式淋巴结转移[1,4,5]。因此，根据上叶肺癌转移特点，结合Ib期上叶NSCLC预后因素的研究，有助于早期肺癌适宜淋巴结清扫方式的选择。

表 1 147例入组患者临床特征Tab 1 Characteristics of 147 patients with stage Ib upper lobe non-small cell lung cancer

图 1 两组间患者Kaplan-Meier累积生存时间曲线分析。Fig 1 Kaplan-Meier cumulative survival time curves according to pulmonary location: right upper lobe group vs left upper lobe group.

表 2 影响Ib期上叶肺癌生存率的预后因素（Cox回归分析）Tab 2 Prognostic factors for patients with stage Ib upper lobe NSCLC (Cox regression model)

图 2 Kaplan-Meier累积生存时间曲线分析Tab 2 Kaplan-Meier cumulative survival time curves. A: According to age; B: According to tumor size; C: According to Number of removed SMLNS.

年龄因素一直是影响肺癌（特别是早期肺癌）预后的争议性问题。Mery等[6]通过控制性别、病理类型、病理分期及手术类型等因素，揭示年龄是影响I期-II期NSCLC患者生存率的重用预后因素。Agarwal等[7]亦证实在I期-II期NSCLC患者中，死亡率随年龄的增加而呈现急剧升高趋势（年龄每增加1岁，HR将增高近6%），因此认为年龄是生存率的重要预测指标。本研究结果亦提示年龄是影响Ib期上叶NSCLC患者生存率的重要影响因素之一：年龄每增加1岁，其HR将增高近7.5%。但也有学者认为年龄并非影响早期肺癌生存率的重要预后因素[8]。特别是对于老年患者而言，单独以年龄因素来评估预后并不科学。老年患者除了要面临肿瘤相关性因素的威胁外，还需面临合并症及脏器功能受损等非肿瘤相关性因素的影响。荷兰一项针对43,111例癌症患者诊断时合并症发生率的研究发现，65岁以上的癌症患者，诊断时伴有一项严重合并症的为64岁以下的1.4倍，最常见的合并症为心血管疾患。70岁以上的NSCLC术后死亡率（11%）远高于低龄的患者（2%, P＜0.01），心血管和血栓性事件也多见于70岁以上的肺癌患者[9]。

表 3 Ib期上叶NSCLC Kaplan-Meier单因素分析Tab 3 Univariate analyses of prognostic factors of stage Ib upper lobe non-small cell lung cancer (NSCLC)

与年龄因素存在争议不同，肿瘤直径一直被认为是影响肺癌患者预后的重要因素。特别是对于I期NSCLC，肿瘤直径对于预后影响的研究一直在进行。Okada等[10]通过对1,465例完全性手术切除的NSCLC患者分析发现，对于I期肺癌，病灶大小是影响其预后的独立因素。Christian等[11]通过回顾性地研究548例完全性切除的I期NSCLC患者报道：肿瘤直径2 cm和5 cm是两个危险阈值，肿瘤直径一旦达到以上阈值，其死亡风险比相应增加58%及118%。2009年第7版肺癌分期标准中，T2被细分为T2a和T2b，直径＞7 cm者划归为T3，而仅T2aN0M0被列为Ib期，T2bN0M0及T3N0M0则分别为IIa期、IIb期[12]，凸显肿瘤直径是衡量NSCLC的独立因素之一。本研究结果显示，对于Ib期上叶NSCLC患者，肿瘤直径是影响其预后的独立因素之一：肿瘤直径每增大1 cm，其HR可上升28.3%；肿瘤直径≤3 cm组、3.1 cm-5 cm组之间生存率存在差异（P=0.005）。但也有部分学者认为，不能简单地将肿瘤直径大小作为影响NSCLC预后的独立指标，而应与病理类型相结合。Lin等[13]认为对于腺癌而言，应将2.5 cm设为早期NSCLC的临界值，而对于鳞癌则可放宽至4 cm。

表 4 上纵隔淋巴结清扫对Ib期上叶NSCLC预后的分析Tab 4 Univariate analyses according to removed superior mediastinal lymph node station

近年来，对于Ib期NSCLC患者是否应行系统性淋巴结清扫一直存在着争议。吴一龙等[14]通过前瞻性研究报道：对于I期NSCLC，系统性淋巴结清扫可更彻底地清除肿瘤细胞，降低术后复发及远处转移的几率。而Izbicki等[15]的研究则认为对于处于N0状态的患者，系统性淋巴结清扫并不能提高患者的生存率。Ishiguro等[16]通过临床回顾性研究报道，对于临床病理分期为I期的NSCLC患者，术中行肺叶特异性系统淋巴结清扫，其5年生存率与系统性淋巴结清扫组相比无统计学意义。本研究的结果提示，淋巴结清扫数及纵隔淋巴结清扫数对于Ib期上叶NSCLC患者的预后无统计学意义（P＞0.05）。上纵隔淋巴结清扫站数是影响Ib期上叶NSCLC患者预后的重要因素，且上纵隔淋巴结清扫≥2站者预后明显优于清扫上纵隔淋巴结＜2站者（P=0.006）。此结果可能与上叶肺癌倾向于发生上纵隔区域淋巴结转移，且较少发生非区域淋巴结转移有关。进一步的研究提示，对于右肺而言，术中是否切除#4R组淋巴结是影响预后的重要因素（P=0.021）；对于左肺，是否切除#5组淋巴结是影响预后的重要因素（P=0.024）。此结果提示：①部分Ib期上叶NSCLC患者上纵隔淋巴结可能已存在跳跃性微转移，但是由于现有病理学检测方法的局限性，无法对其正确地检测。而随着分子生物学技术的发展，目前已有学者提出通过检测基因组或分子标志物，从而进一步提高病理诊断的准确性[17,18]；②根据上叶肺癌转移的特点，#4R组及#5组淋巴结作为右/左肺上叶的前哨淋巴结，发生跳跃性微转移的可能性较大。这或许可以解释为何清扫以上两站淋巴结可改善Ib期右/左肺上叶NSCLC患者的预后。除此之外，Masashi等[19]认为由于#3R组及#6组淋巴结亦是转移高发区，故右肺上叶NSCLC在清扫#4组淋巴结的同时，应清扫#3组淋巴结；而左肺上叶NSCLC，清扫#5组淋巴结的同时，应对#6组淋巴结进行清扫。

基于本研究有限样本的研究，对于Ib期上叶NSCLC而言，患者的年龄、肿瘤直径及上纵隔淋巴结清扫站数是影响预后的重要因素，上叶特异性纵隔淋巴结清扫可能是一种更为高效的淋巴结清扫方式，但其范围仍有待进一步研究。