大骨节病与碘暴露碘代谢关系的系统评价

李 伦 王 权 田金徽 杨克虎 田宏亮 时春虎 姜 金 吴泰相 廖永健

大骨节病( Kaschin-Beck disease，KBD) 是一种地方性变形性骨关节病，为骨关节病和软骨疾患的一个较为特殊的类型，其主要特征是青少年发育过程中软骨内化骨型的透明软骨发生多发性灶状坏死，并导致软骨内化骨障碍和继发性骨关节病［1］，严重者身材矮小，关节畸形，生活能力丧失乃至残疾。中国KBD 患病总人数约82 万，分布于14个省( 自治区)352 县，主要集中在四川、甘肃、青海和西藏4 个省( 自治区) 。甘肃省的患病区主要分布在庆阳、平凉、陇南、天水、定西、临夏和甘南的37 县412 乡( 镇) ，临床Ⅰ度以上患者超过14 万［2］。随着社会、经济的发展以及采取补碘、补硒、换粮和移民等措施，KBD 已得到有效的控制，但中国西部地区KBD 病情仍有反复［3］。

碘是人体必需的微量元素，主要通过合成甲状腺激素( 三碘甲状腺原氨酸和甲状腺素) 实现其生理功能［4］。甲状腺激素对骨的生长代谢和发育也起着重要作用［5］，而KBD 又主要侵犯生长发育期儿童的关节软骨和骺板软骨［4］。碘缺乏可引起甲状腺激素合成减少［6］，可能与KBD的发生有关。本研究纳入KBD 病区外环境碘和KBD 患儿体内碘水平的相关对照研究，系统评价碘及其代谢与KBD的关系，以期为KBD 的防治提供参考。

1 方法

1.1 文献纳入与排除标准 ①队列研究或病例对照研究。②符合KBD 的诊断标准［7］，临床诊断或经X 线确认。③研究对象为儿童。④KBD 病区与非病区间水、土壤和粮食中碘水平比较的对照研究；KBD 患儿与健康人群体内碘和甲状腺水平比较的对照研究；KBD 病区和非病区健康人群间体内碘和甲状腺水平比较的对照研究。

1.2 暴露指标 ①外环境中如水、土壤和粮食碘水平； ②体内碘水平:血碘、尿碘、发碘、血清TT3、TT4、FT3、FT4 和TSH。

1.3 文献检索和评价 本文文献检索和评价均由李伦和王权同时独立进行，如遇不一致，协商解决。

1.3.1 文献检索 以主题词与自由词相结合的方式组织检索式。以“( 大骨节OR 矮人病OR 算盘珠病OR Kaschin-Beck 病OR KBD) AND ( 碘OR 甲状腺素) ”检索中国期刊全文数据库、中国生物医学文献数据库、中文科技期刊全文数据库、万方数据库； 以“( Kaschin-Beck disease OR KBD) AND ( iodide OR Thyroxine OR Triiodothyronine OR thyrotropin) ”检索PubMed、Cochrane Library( 2012 年第1期) 、EMBASE 和ISI Web of knowledge 数据库。检索时间均为建库至2013 年4 月25 日。

1.3.2 文献筛选和资料提取 阅读初检文献文题和摘要，剔除重复和明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文。提取资料主要包括:①一般资料:题目、作者姓名、发表日期和文献来源；②研究特征:研究对象的一般人口学特征、研究地点、研究时间、基线可比性、本文设定暴露指标等。

1.3.3 文献质量评价 采用Newcastle-Ottawa Scale( NOS) 量表［8］对纳入文献进行偏倚风险的评价。

1.4 统计学方法 采用RevMan 5.10 软件进行Meta 分析。计数资料采用相对危险度( RR) ，计量资料采用均数差( MD) 或标准化均数差( SMD) 表示，各效应量均以点估计值及其95%CI 表示。纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。各文献间无统计学异质性( P≥0.05，I2≤50%) ，采用固定效应模型进行合并；存在统计学异质性( P ＜0.05，I2＞50%) ，采用随机效应模型分析，尝试进行亚组分析或敏感性分析。

2 结果

2.1 一般情况 初步检索获取548 篇文献，6 篇文献进入分析( 图1) 。

图1 纳入文献的筛选流程Fig 1 Flow chart of selection of the reference

6 篇文献［9～14］研究场所均在中国，均为病例对照研究。研究地点:文献［9］为甘肃张川、清水和袁川，文献［10］为甘肃榆中，文献［12］为青海兴海、贵德，文献［13］为黑龙江嫩江红农场和双城，文献［14］为甘肃天水、泾川、贵德和榆中，文献［11］未具体描述县市。测量指标为水碘、小麦碘、尿碘、血清TT3、TT4、FT3、FT4 和TSH。但未涉及评价KBD病区和非病区土壤碘、其他粮食中碘水平、血碘和发碘的水平。4 篇文献［9，10，13，14］根据X 线诊断KBD，文献［11］根据临床症状诊断，文献［12］根据临床症状和X 线诊断( 表1) 。

2.2 文献质量评价结果 6 篇文献均采取了病例对照研究设计，病例和对照选取的样本均具有代表性，且定义充分，6 篇文献均未提及招募应答情况。文献［9，10］报告了基线可比性，文献［11］报道基线不具可比性，余文献未提及基线情况。5 篇文献［9，10，12～14］提及了病例组和对照组暴露因素的确定方法( 表2) 。

表1 纳入6 篇文献的一般特征Tab 1 Characteristic of 6 included studies

表2 纳入6 篇文献的质量评价Tab 2 The quality assessment of 6 included studies

2.3 环境中碘水平比较的Meta 分析 文献［9，14］( 21份水样) 报道了病区与非病区饮水中的碘含量，研究间具同质性，Meta 分析显示无显著差异。文献［14］( 39 份小麦样本) 报道了病区与非病区小麦中的碘水平无显著差异( 表3) 。

2.4 KBD 患儿与健康人群中碘、甲状腺素水平比较的Meta 分析 表3 显示，报道尿碘的3 篇文献［9，12，14］具同质性；4 篇文献［9，11，13，14］报道血清TT3 和TT4 水平，文献间均存在异质性，报道血清TSH 水平的2 篇文献［9，14］间存在异质性；采用随机效应模型进行合并，均显示上述指标在KBD 患儿和病区或非病区健康人群中的差异无统计学意义。

文献［10，13］报道血清FT3 水平，文献间存在异质性，Meta 分析结果提示，KBD 患儿血清FT3 水平高于健康人群( SMD=1.93，95%CI:0.80 ～3.07) ，亚组分析显示KBD 患儿血清FT3 水平高于病区健康人( SMD =1.56，95%CI:0.26 ～2. 87) 和非病区健康人( SMD = 2. 68，95% CI:2.01 ～3.35) 。文献［10］结果显示KBD 患儿血清FT4 水平显著高于KBD 病区健康人( SMD =2.13，95%CI: 0.67 ～3.59) 。

2.5 KBD 病区和非病区健康人体中碘水平 如表3 所示，文献［9］显示KBD 病区与非病区健康人群之间的尿碘水平无显著差异。报道血清TT3 和TT4 的4 篇文献［9，11，13，14］均存在异质性，随机效应模型分析显示两组TT3和TT4 水平差异不显著。文献［13］显示两组血清FT3 水平差异无统计学意义。文献［9，14］报道两组血清TSH 水平，文献间存在异质性，Meta 分析显示两组TSH 水平差异无统计学意义。

表3 环境中碘水平、KBD 患儿体内碘和甲状腺素水平的Meta 分析结果Tab 3 Meta-analysis of iodine levels in environment，levels of iodine and thyroxine in patients with KBD

3 讨论

对于病因探索研究而言，队列研究是目前较为公认的方法，本文检索KBD 与碘关系的相关文献，未检索到队列研究，6 篇病例对照研究纳入分析，论证病因的强度而言偏弱。同时采用NOS 量表评估文献质量结果显示，6 篇文献的研究人群或样本具代表性，但均未提及招募应答情况，4篇文献基线不可比或未提及基线情况，1 篇文献未提及暴露测定方法，故本文结论的论证强度偏低。

流行病学研究证实，在中国硒缺乏地区和碘缺乏地区是重合［15］。李强等［16］研究显示，青海省贵德、兴海地区国家KBD 监测点水碘水平较低，提示低碘可能与KBD 的发生有关。Moreno-Reyes 等［17］提示低碘可能是KBD 的危险因素。本研究综合6 篇文献显示，KBD 病区与非病区饮用水和小麦中碘水平差异无统计学意义，现有证据尚不能提示外环境中碘缺乏与KBD 有着必然关系。

本Meta 分析结果显示，KBD 患儿与健康人体中尿碘、血清TT3、TT4、TSH 水平无显著差异，但发现血清FT3 和血清FT4 水平高于健康人，提示KBD 患儿可能存在甲状腺激素代谢紊乱。KBD 病因学研究组提出脱碘酶功能障碍新假说，提示KBD 的发生与脱碘酶和甲状腺激素有关［18］，过量甲状腺激素可直接作用于骨细胞，促进成骨细胞与破骨细胞活性，导致增加骨吸收和骨转化。由于骨形成不能代偿骨吸收，最终导致骨量丢失［18，19］。

本Meta 分析的局限性: ①外环境中的样本仅评估了KBD 病区和非病区水和小麦，未评估土壤和其他粮食中碘水平；②纳入文献外环境和人群的采样地点还比较局限；③纳入文献多关注尿碘水平，而未涉及血碘和发碘水平的检测和比较，因此尚无法评估KBD 患儿体内碘代谢情况。

4 结论

现有证据显示，外环境中碘与KBD 无明确关系，KBD患儿体内可能存在甲状腺激素的代谢紊乱。

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