白血病治疗新观点：联合用药

张文韬/编译

●刚刚开始的联合用药疗法应该有助于阻止耐药性的发展，查尔斯·L·索耶斯指出。

2001年，用于治疗慢性粒细胞白血病（CML）的药物伊马替尼获准上市，成为白血病治疗的转折点。从此以后，伊马替尼（由诺华公司上市，在美国商品名为Gleevec，在其他地区名为Glivec）和其他类似药物已经可以把被确诊患有CML的患者预期寿命从5-6年延长至10-20年。

多重耐药性

这种疗法的成功在于在病程早期就使用伊马替尼，随后，对于出现耐药反应的患者，应用4种新一代药物中的一种。

“实验证明，这样的循序治疗方法增加了多重耐药性的风险。”

目前的治疗方案是循序渐进的：当病人服用某种药物不再有效的时候，就转而使用另一种。但实验证据和简单的逻辑表明，这种方法增加了多重耐药性的风险。不过，一种更好的治疗方法应该能推迟甚至防止出现耐药性，即同时组合使用多种药物。

人们甚至设想了这种可能性：这些靶向治疗药物的组合不仅仅只是缓解一些CML症状、延长患者的寿命，实际上还能治愈这种病。沿用了几十年的治疗方法，给患者带来的是长期的副作用（严重性尚未明确）和沉重的经济负担，现在是时候重新审视循序治疗模式了。

伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂 （TKI），机制是阻断ABL酶的活性。毫无疑问，对于最初确诊的CML病人，单独使用伊马替尼有持续的效果。5年内，有80%的服药患者细胞遗传学上的症状会出现彻底缓解，也就是说，骨髓细胞不再显示CML特异性的染色体异常。

这一药物效力持续之久令人印象深刻，但这种效果并不是无限期的。虽然在一项长期研究中，84%的患者8年后还活着，但其中一半的人因为治疗无效已经不再使用伊马替尼。事实上，生存率仍然很高的原因之一是新一代ABL抑制剂对这些耐药患者见效。

伊马替尼耐药性的产生往往源自CML患者体内驱动性原癌基因BCR-ABL的突变。迄今为止已报道了超过50个不同突变。令人惊讶的是，现在报道的所有TKI囊括了所有抗药性突变，然而，没有一种药物能防止全部的耐药性。这说明，循序疗法能选择具有多种BCR-ABL突变的癌细胞亚群，使它们对所有TKI药物具有抗药性。

联合用药疗法

下一代药物是更强效的TKI，比起伊马替尼，可以迅速缓解CML患者的疾病负担。这意味着更高的治疗有效率和更长时间的症状缓解。

百时美施贵宝公司生产的达沙替尼 （商品名Sprycel）和诺华公司的尼罗替尼（商品名Tasigna），与伊马替尼相比，有相当出众的临床疗效，已被批准为CML治疗的一线药。辉瑞公司的博舒替尼（商品名Bosulif）也有类似临床实验结果，即将效仿上市。坡那替尼（药物名Ponatinib）是更加新型的药物，目前的临床数据还很有限。但该药物发展前景很大，它是唯一具有抑制T315I突变效果的，这种突变对所有其他CML药物都具有耐药性。

令人信服的临床资料认为，应该用下一代ABL抑制剂更换伊马替尼。然而，谨慎仍然是必要的，这些新的药物只研究了3-4年，不像伊马替尼已经积累了8-10年的临床数据。

目前，对CML患者群来说，是考虑联合用药治疗方式的时候了，而不是一味关注哪种药物的单一治疗效果最好。从肺结核和艾滋病应用单一和药物组合的经验推断，联合使用2-3种药物，只要它们在BCR-ABL突变耐药谱上没有重叠性，就几乎肯定能预防抗药性的出现。这一点在坡那替尼对抗T315I突变的成功上尤为明显。

另外，从抗逆转录病毒疗法经验中知道，药物组合可以大大提高有效率和治疗深度。事实上，在法国已经有调查表明，具有最深度反应的病人（两年以上检测不到BCR-ABL）可能不再需要伊马替尼。研究人员发现，超过40%的患者在18个月后不再复发，这样的结果提高了未来治愈白血病的可能性。

新一代ABL抑制剂在临床实验中有更强的效果，在潜伏期的研究中，两种药物组合都优于单一疗法，这表明，为了消除所有慢性骨髓性白血病细胞，值得认真考虑进行更密集的前期治疗。

癌症靶向治疗所需要的巨额经济花费一再被探讨，最近100多名慢性粒细胞白血病的专家呼吁，降低所有酪氨酸激酶抑制剂的价格。虽然多药治疗会导致慢性粒细胞白血病治疗的成本进一步增加，但是如果患者是可以在一两年内被治愈，将会节省大量的长期治疗费用。