文拉法辛合并米氮平治疗持续性躯体形式疼痛障碍患者的疗效

黄啸 任致群 邵春红 骆艳丽 季建林 林国珍

(1.复旦大学附属中山医院心理医学科，上海 200032;2.上海市杨浦区中心医院临床心理科，上海 200090;3.复旦大学附属华山医院精神科，上海 200040;4.同济大学附属同济医院精神医学科，上海 200065;5.伤害交通大学附属瑞金医院临床心理科，上海 200025)

门诊患者中约有40%的患者其主诉与疼痛相关。国际疾病分类第10版(International Classification of Diseases，10th Edition，ICD-10)将持续性躯体形式疼痛障碍(persistent somatoform pain disorder，PSPD)定义为各种部位的持久性疼痛，使患者感到痛苦或影响其社会功能，医学检查没有发现任何器质性病变足以引起这类持久性疼痛症状。对于这类精神障碍，全科或者内科医师虽常遇到但无从认识，而精神科医师又不常遇到，故易延误诊断和治疗。对PSPD的认识及治疗研究是当前会诊联络精神医学的一个重要课题。

目前抗抑郁药主要被用于疼痛伴抑郁或焦虑的患者，然而已有证据［1］显示，抗抑郁药具有独立于对情绪影响的止痛效果，抗抑郁药的止痛疗效也在不伴抑郁的慢性疼痛患者的治疗中得到证实。本研究比较了文拉法辛合并米氮平与文拉法辛合并阿普唑仑治疗PSPD的6周急性期疗效及安全性，并评价了急性期有效患者维持6个月治疗的疗效。

1 资料与方法

1.1 研究设计 本研究为多中心、开放、随机对照的临床研究，研究对象为2011年1月—2012年9月上海5所综合性医院(复旦大学附属中山医院、上海交通大学附属瑞金医院、上海市杨浦区中心医院、复旦大学附属华山医院、同济大学附属同济医院)精神/心理科就诊的符合ICD-10关于PSPD诊断的门诊患者。筛选合格的患者经清洗期按就诊先后顺序，采用随机数字表法以1∶1的比例，随机接受文拉法辛合并阿普唑仑或文拉法辛合并米氮平治疗，分别于治疗前及治疗第1、2、4、6周的范围内调整进行急性期治疗评估。急性期治疗有效的患者，再接受为期6个月的巩固治疗，观察PSPD复发率。

1.2 一般资料 共计224例患者参与研究，其中196例患者完成研究(12例失访，8例不能耐受治疗而退出，6例违反协议应用其他抗抑郁药，2例要求退出)。文拉法辛合并阿普唑仑组101例，其中男性42例(41.6%)，女性 59 例(58.4%);中位年龄(46.2 ±19.8)岁;平均病程(12.5 ±4.6)个月。文拉法辛合并米氮平组95例，其中男性41例(43.2%)，女性54 例(56.8%);中位年龄(49.6 ±21.3)岁;平均病程(14.2±6.4)个月。两组患者入组时年龄、性别、病程均无统计学差异。急性期治疗6周结束后，文拉法辛合并阿普唑仑组患者治疗的平均剂量为(176.2 ±44.6)mg/d、(0.5 ±0.2)mg/d，文拉法辛合并米氮平组治疗的平均剂量为(138.7±31.8)mg/d、(25.1 ±9.3)mg/d。

1.3 入组标准 患者入组标准如下:(1)年龄18～70岁;(2)符合ICD-10关于PSPD的诊断标准，病程大于6个月;(3)视觉类比量表(visual analoge scales，VAS)≥30 mm;(4)签署患者知情同意书。排除标准:(1)疑似抑郁症，汉密尔顿抑郁量表17项总分(17-item Hamilton depression rating scale，HAMD-17)≥18分;(2)近1个月内曾应用抗抑郁药物;(3)严重或不稳定的躯体疾病;(4)怀孕。

1.4 评估指标 患者在治疗期间由经过统一培训的精神科主治医师或以上职称者进行量表评定。入组前用HAMD-17进行评分，排除抑郁症患者，并用VAS量表评估疼痛症状，治疗第1、2、4、6周结束后用VAS量表评估疗效，同时记录不良事件。VAS减分率≥50%为临床有效。两组之间以减分率为主要疗效评估指标。

1.5 药物应用 为期6周的急性期治疗中，文拉法辛合并阿普唑仑组，第1周文拉法辛75 mg/d合并阿普唑仑0.4 mg/d，第2～6周根据患者的疗效和耐受性，文拉法辛剂量可在75～225 mg/d的范围内调整，阿普唑仑剂量可在0.2～0.8 mg/n的范围内调整;文拉法辛合并米氮平组，第1周文拉法辛75 mg/d合并米氮平15 mg/n，第2～6周根据患者的疗效和耐受性，文拉法辛剂量可在75～225mg/d的范围内调整，米氮平剂量可在15～45 mg/n的范围内调整。急性期文拉法辛合并米氮平组治疗有效的患者，随机进入原治疗方案维持治疗组或单用文拉法辛维持治疗组，观察疼痛的复发率。

1.6 统计学分析 采用SAS 9.2统计软件，采用意向性分析原则分析数据。选择混合效应模型处理重复测量资料，以药物作为固定效应，受试患者作为随机效应。在比较不同药物在同一时间点的变量反应和减分率的差别时，采用最小均方(least square mean，LSM)方法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 急性期两组VAS量表评分及减分率比较 治疗第6周后，文拉法辛合并阿普唑仑组有效率为38.6%(39/101);文拉法辛合并米氮平组有效率为64.2%(61/95)，文拉法辛合并米氮平组急性期治疗有效率显著高于文拉法辛合并阿普唑仑组(P＜0.001)。VAS量表评分及减分率检测结果显示，第6周文拉法辛合并阿普唑仑组和文拉法辛合并米氮平组VAS量表评分较治疗前均有显著改善(P＜0.001);两组之间减分率比较，第2周末文拉法辛合并米氮平组优于文拉法辛合并阿普唑仑组(P=0.023)，此优势延续至第6 周(P ＜0.001)。见表1。

表1 急性期6周治疗前后VAS量表评分及减分率比较

2.2 巩固治疗期评估 文拉法辛合并米氮平组PSPD急性期共有61例患者达到临床有效，即治疗6周VAS减分率≥50%。有效患者以1:1的比例，随机接受文拉法辛单药巩固治疗(停用米氮平)或文拉法辛合并米氮平巩固治疗6个月，各组复发率比较见表2。

表2 巩固期6个月PSPD复发率比较n(%)

2.3 不良反应 文拉法辛合并米氮平组和文拉法辛合并阿普唑仑组急性期治疗期间均未出现严重不良反应，两组患者的主要不良反应发生率均无统计学差异。见表3。

表3 PSPD治疗患者不良反应比较n(%)

3 讨 论

中枢神经系统中去甲肾上腺素(NE)和5-羟色胺(5-HT)的改变被认为是抑郁症和慢性疼痛的的病理生理学相关机制。5-HT和NE再摄取抑制剂(serotonin and norepinephrinereuptake inhibitor，SNRIs)文拉法辛缓释剂是新一代的抗抑郁药，在一定的剂量范围，文拉法辛对5-HT和NE同时具有再摄取抑制作用;另一方面，文拉法辛对突触后M受体、α受体以及H1、H2受体作用较弱，故与三环类抗抑郁药相比不良反应更少。已有研究［2-9］显示，文拉法辛对各种疼痛症状有效。

米氮平虽然不阻断单胺能转运体，但其通过α2受体拮抗作用使NE和5-HT释放脱抑制，引起5-HT和NE释放。本研究发现，急性期治疗PSPD第2周末，文拉法辛合并米氮平对疼痛的改善优于文拉法辛合并阿普唑仑，且这一优势延续到第6周。文拉法辛合并米氮平组共有61例患者临床治疗有效，在继续的6个月的巩固治疗期间，维持文拉法辛合并米氮平治疗且维持疼痛疗效的占54.8%，高于单用文拉法辛维持治疗组的36.7%(P＜0.001)。本研究结果提示，文拉法辛合并米氮平治疗疼痛的起效速度及整体有效率均显著优于文拉法辛单药治疗;在巩固治疗方面，维持急性期治疗剂量更加有助于疗效的维持，而不建议急性期治疗后过早减少治疗剂量。

本研究主要观察了PSPD患者接受抗抑郁药物治疗的疗效及安全性，不足之处在于未做安慰剂对照组，虽做了随机区组，但未做双盲对照，以后有待于加大样本量并进一步观察长期疗效及安全性。

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