奥沙利铂所致外周神经毒性中医防治研究

魏国利,霍介格,王小宁＊

(1.南京中医药大学第一临床医学院,江苏南京210046;2.江苏省中医药研究院,江苏南京210028)

奥沙利铂(OXA)是第三代铂类抗癌药物,其与氟尿嘧啶类组成的FOLFOX系列方案广泛应用于消化道肿瘤。急性和慢性外周神经毒性是其常见不良反应。急性神经毒性是奥沙利铂特有的毒性,表现为肢端感觉异常,遇冷加重[1]。慢性神经毒性表现为感觉和运动神经病变,与顺铂导致的神经病变症状相似[2]。这种慢性神经毒性是剂量限制性毒性。该病在中医典籍中无明确记载,但在辨证理论的指导下,本病相当于中医 “血痹”“不仁”等病范畴。病机在于气血不和,营卫阻滞。近年中医药在奥沙利铂所致外周神经毒性的防治上取得一定进展,探讨如下。

1 内治法

1.1 单味中药制剂 目前报导的防治奥沙利铂外周神经毒性的单味中药制剂有黄芪注射液、灯盏花素、川芎嗪、肉桂等。彭杰等[3]在35例应用FOLFOX4方案化疗的结直肠癌或者胃癌中同时给予黄芪注射液联合钙镁合剂,与对照组(仅给予钙镁合剂治疗)相比,外周神经毒性发生率下降,差异有统计学意义(P<0.05)。李欧静等[4]通过实验证实,黄芪注射液可浓度依赖性地增加细胞外液神经生长因子(NGF)含量(P<0.05),抑制奥沙利铂导致的海马神经细胞凋亡。慕竹青等[5]应用奥沙利铂治疗的肿瘤患者134例随机分为试验组和空白对照组。试验组在化疗基础上给予灯盏花素,结果统计显示灯盏花可降低化疗药物所致周围神经毒性发生率。刘展华等[6]报道在静滴奥沙利铂前静滴川芎嗪可减低化疗后神经毒性反应,结果14例中仅4例发生神经毒性,神经毒性反应率28%,未发现患者因神经毒性反应停药。

1.2 中药复方 中药复方主要涉及黄芪桂枝五物汤、补阳还五汤、当归四逆汤、温经汤、济生肾气丸及自组中药复方。胡广银[7]观察使用奥沙利铂配合服用黄芪桂枝五物汤加减,可减轻患者的外周神经病变的发生率,与空白对照组相比有显著的统计学意义(P<0.01)。刘慧等[8]观察90例患者治疗前后的神经毒性分级、肌电图对比显示,与空白组及甲钴胺组相比,黄芪桂枝五物汤对奥沙利铂导致的周围神经毒性有较好的治疗作用,其对临床症状的改善作用更为显著。孙一予等[9]通过临床观察44例应用补阳还五汤配合奥沙利铂者,与对照组相比,神经毒性的发生率明显减少(P<0.01)。弓晓霞[10]在临床中也观察到,补阳还五汤可减轻奥沙利铂所致的外周神经毒性。吴海良等[11]报道,49例应用奥沙利铂的患者预防性应用当归四逆汤加味联合钙镁合剂,结果发现其能降低奥沙利铂神经毒性的发生率,优于单纯应用钙镁合剂。周俭等[12]观察30例单用奥沙利铂的神经毒性发生率为80%,30例温经汤加减联合奥沙利铂的神经毒性发生率为37%,与对照组相比有统计学意义(P<0.01)。Soichiro Ushio等[13]发现,济生肾气丸可以缓解奥沙利铂所致外周神经毒性模型大鼠的冷觉及痛觉异常。坐骨神经免疫组化显示,奥沙利铂可导致神经纤维的密度和神经纤维的再生,应用济生肾气丸可以改善这种变化。同时还通过荷瘤小鼠验证济生肾气丸不影响奥沙利铂的抗肿瘤活性。吴敏华等[14]观察到,自拟益气活血方能减轻外周神经毒性的发生率,可以缓解周围神经传导速度减慢程度,与单纯化疗组和健脾补肾方组比较有统计学意义(P<0.05)。

2 外治法

2.1 针灸 田艳萍[15]将76例符合纳入标准的76例患者分为温针灸组和对照组。温针灸组采用针灸加艾灸治疗,穴位选取合谷、阳溪、外关、手三里、曲池、太冲、足三里、阳陵泉、气海、丰隆,双侧取穴。对照组使用神经妥乐平注射液。结果显示,应用温针灸治疗由奥沙利铂引起的外周神经毒性具有较好的效果。崔德利[16]也在临床中观察31例应用奥沙利铂的患者,温针灸曲池 、外关 、后溪 、合谷 、中渚 、阴陵泉 、足三里、阳陵泉、三阴交、悬钟、照海等穴,可以减轻防治奥沙利铂的神经毒性。

2.2 穴位敷贴 卢午儿等[17]将80例使用奥沙利铂化疗的患者随机分为2组。治疗组40例,化疗同时采用穴位贴敷治疗,穴位为八邪、阳池、阳溪、阳谷、中渚、商丘、丘墟、太冲 、足三里、阳陵泉、足临泣;对照组40例,化疗同时采用热水袋暖手。结果显示,奥沙利铂神经毒性总发生率治疗组为62.5%,对照组为87.5%。

2.3 外洗剂 洗剂所涉及的大多是温经、活血、通络类中药。黄振布等[18]观察30例接受包含奥沙利铂的FOLFOX方案化疗的结直肠癌患者,在化疗基础上用中药黄芪桂枝五物汤加味煎煮熏洗双足,结果与对照组相比,研究组外周神经毒性反应发生率明显降低(P<0.01)。吴盛等[19]观察32例应用奥沙利铂配合清热解毒活血化瘀中药外洗。4个化疗周期后治疗组外周神经毒性发生率、持续时间均低于对照组。方灿途等[20-23]亦报道外洗方可以减轻奥沙利铂的神经毒性。

3 小结

外周神经毒性是奥沙利铂的剂量限制性毒性。中医药在治疗中具有一定的特色疗效和研究价值。但是多数文献均为临床报道,基础研究比较少,而且缺乏高级别证据的临床实验。大多数作者仅仅是在临床中观察到有效,没有深入地研究其有效的机制以及在有效的同时是否促进肿瘤的生长或影响化疗药物的疗效。在以后的研究中可以设计高级别证据的临床实验,确定最有说服力的治疗药物组合,在此基础上开展深入的基础研究来探索有效方的物质基础、药理机制,在治疗有效的基础上亦可以反向研究奥沙利铂外周神经病变的可能机制。

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