重复经颅磁刺激治疗精神分裂症工作记忆缺陷的研究进展*

卓恺明 刘登堂

工作记忆是一项重要的认知功能，是一种对信息进行暂时性加工和储存的能力，可以理解为许多高级认知功能(如语言、学习、理解、问题解决及执行功能等)的工作平台(workspace)。大量研究发现精神分裂症的工作记忆存在缺陷，并且2种工作记忆(言语性工作记忆和视空间工作记忆)、3种成分(中央执行系统、语音环路和视觉空间存储器)均受损;精神分裂症的工作记忆缺陷明显影响着患者的功能预后(尤其独立生活能力和职业功能)［1］，目前针对精神分裂症的工作记忆缺陷尚无有效治疗手段。美国国立精神卫生研究所(NIMH)组织编制MATRICS(measurement and treatment research to improve cognition in schizophrenia)认知成套测评工具用于精神分裂症认知缺陷治疗药物的研发［2］，其10项分测验中有2项分测验属于工作记忆(空间广度测验和字母－数字广度测验)，分别测定被试的言语性工作记忆和视空间工作记忆的治疗改善情况。但目前新型药物研发方面尚未取得积极进展。所以，基于工作记忆探索精神分裂症认知缺陷症状的新的治疗技术和手段具有重要意义。

重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS)作为一种常用的的经颅磁刺激实验方法，属于非侵入性、无创伤的干预手段，具有较好的安全性和耐受性。临床显示rTMS不仅对抑郁症具有较好疗效，而且对精神分裂症的某些症状(如幻听、阴性症状和认知症状)也表现出疗效［3～5］。rTMS依据刺激频率可分为高频刺激(≥3～5 Hz)和低频刺激(≤1 Hz)，前者可易化局部神经元活动，提高刺激脑区的兴奋性，后者可抑制局部神经元活动，降低刺激脑区的兴奋性，其作用机制则包括:调节大脑皮层的兴奋性、局部脑血流、突触结构及神经元可塑性、受体密度、局部脑功能及不同脑区的功能连接等［5～9］。近年来，国内外一些基础及临床研究提示rTMS对认知缺陷症状或者正常认知功能有改善或者提高作用。因此，rTMS治疗精神分裂症认知缺陷具有潜在的应用发展前景。

1 精神分裂症的工作记忆缺陷研究进展

工作记忆被认为是前额叶的功能。工作记忆又可以进一步分为对激活信息的存储及对激活信息的执行控制，其中激活信息的存储主要位于前额叶(主要腹外侧)，而对激活信息的执行控制则与前额叶背外侧相关，在完成复杂高级任务时额极也被激活［10］。既往大量研究均提示精神分裂症存在前额叶缺陷。例如尸检学研究显示精神分裂症患者前额叶皮质体积减少，额叶和颞叶存在神经元减少和分布失调，功能影像学研究发现精神分裂症患者的前额叶背外侧皮质血流量减少［11］。

新近研究提示gamma共振是工作记忆的重要调节机制［6，12，13］。gamma 共振是指脑内频率在 40 Hz 左右的节律性同步活动，它的频段为30～90 Hz，其中40 Hz左右最具代表性。gamma共振具有易化突触可塑性和调节神经网络的作用，主要参与感觉特征绑定、选择性注意和记忆等高级认知功能。有研究认为精神分裂症认知缺陷的核心病理基础是感知信息和储存信息之间的整合障碍，而信息在不同脑功能网络之间的整合和执行可能是通过gamma共振实现的，因此，有学者提出信息整合错误(binding errors)是精神分裂症认知缺陷症状的病理基础［14］。前额叶皮层的gamma共振活动在工作记忆任务的信息编码、保持、提取等各个阶段均起到作用。目前研究发现工作记忆容量与前额叶皮层的gamma共振活动的强度呈线性相关。Siegel等［15］对猴的前额叶皮层进行研究后认为，不同相位的gamma周期有助于对各个记忆项进行独立保存，并按顺序编码，从而扩大记忆量。Haenschel等［16］对早期精神分裂症患者的工作记忆缺陷研究发现，精神分裂症工作记忆的编码、保持和提取阶段的gamma共振活动均减弱，相对于正常被试，精神分裂症患者的工作记忆容量缩小。

2 rTMS治疗精神分裂症工作记忆缺陷

近期研究提示rTMS可以改善或提高被试的工作记忆，Kohn等［17］应用rTMS研究了视空间工作记忆的顶叶-前额叶网络，结果显示顶叶后下部参与激活信息的保持，而前额叶背外侧同时参与激活信息的保持和提取。Preston等［9］应用10 Hz高频刺激和伪刺激作用于前额叶背外侧，研究rTMS对sternberg项目再认测验(主要测定激活信息的保持功能)的影响，结果显示rTMS 10 Hz高频刺激可以提高反应速度和神经元效率(neural efficiency，Ne)，从而推断rTMS可用于临床治疗工作记忆缺陷。Barr等［6］应用20 Hz高频刺激和伪刺激作用于前额叶背外侧，研究rTMS对n-back测验(主要测定激活信息的执行控制功能)的影响，结果显示rTMS(在任务难度较大情况下)可以增强前额叶的gamma共振，而gamma共振是调节工作记忆的重要神经生理机制，Barr认为rTMS可以作为提高或改善神经精神疾病认知缺陷症状的治疗策略。

迄今为止国内外对rTMS对精神分裂症工作记忆缺陷可能具有治疗作用的证据大多来自其他方面的临床试验数据，如rTMS治疗精神分裂症幻听症状的临床试验和rTMS治疗精神分裂症阴性症状的临床试验［18～20］，然而在这些临床试验中，认知功能常常作为不良反应指标而不是主要的疗效指标。Mogg等对17例持续存在阴性症状的精神分裂症患者进行双盲对照研究，应用10 Hz高频刺激左前额叶背外侧皮层，治疗结束后2周的随访发现，治疗组霍普金斯语言学习测试中的延迟反应及stroop测试执行功能均优于对照组(研究并未发现rTMS对阴性症状产生影响)，Mogg认为rTMS对认知功能影响具有长期效应。Schneilder等应用不同频率刺激阴性症状精神分裂症患者的左前额叶背外侧区，以威斯康星卡片测试(WCST)评估其对中央执行功能的影响，发现10 Hz组在4周和8周的持续错误数明显下降。虽然同1 Hz组及伪刺激组比较却无明显差异，但Schneilder认为这一结果是由于疾病自身因素的干扰，导致3组在完成WCST过程中的相对复杂任务的过程中产生了大量的无应答造成的。刘锐应用10 Hz、110%运动阈值的高频rTMS刺激左前额叶背外侧皮质，进行为期4周总共20次治疗，并观察治疗前后进行 WCST和注意网络测验(ANT)，结果发现WCST部分指标有改善趋势，而注意网络测验各项指标则无明显差异。郑丽娜等［21］研究不同模式对精神分裂症患者认知功能的影响，rTMS(10 Hz、20 Hz、θ短阵快速脉冲刺激及伪刺激)的刺激前额叶背外侧皮质区，研究发现20 Hz刺激可以改善患者的视空间工作记忆，θ短阵快速脉冲刺激改善词汇流畅性测试成绩，而不同刺激模式对阳性症状、阴性症状及一般精神病理症状的疗效也存在差异，由此推断不同的rTMS刺激参数对精神分裂症认知功能及精神症状的疗效存在差异。

3 小结

虽然大部分研究支持精神分裂症认知缺陷与阴性症状相关，但精神分裂症的认知缺陷症状毕竟不同于幻听和阴性症状，它们可能存在不同的神经解剖基础，而且现有的相关研究的样本量普遍偏小，其结果并不能反映rTMS对精神分裂症认知缺陷症状的治疗全貌及真实情况。

目前rTMS治疗精神分裂症工作记忆的研究尚处于起步阶段，虽然发现rTMS具有治疗精神分裂症工作记忆的潜在价值，但在研究过程中也存在一些不足:(1)并未根据精神分裂症工作记忆特征进行针对性设计。选择不同的刺激部位和磁刺激模式(频率、单次刺激时间、总刺激次数等)，其产生的治疗效果也可能有差异，然而目前rTMS治疗研究中，关于刺激部位及刺激模式的选择均为经验性，尚待进一步明确和规范;(2)精神分裂症患者存在广泛性的工作记忆缺陷，但现有研究资料中，由于认知功能并非主要疗效指标，所以采用WCST、stroops测试仅仅反应了精神分裂症患者的中央执行功能，却并未对患者的语音回路及视空间觉工作记忆进行深入研究;(3)研究中需要考虑病程、精神症状、药物等多种因素对精神分裂症工作记忆缺陷存在影响;(4)缺乏rTMS对精神分裂症疗效的持续时间的研究。总之，rTMS治疗不仅可以验证精神分裂症的前额叶缺陷假说和工作记忆缺陷假说，同时也可能为精神分裂症认知功能治疗提供新的治疗途径，改善精神分裂症患者的功能预后。

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