化疗联合CIK细胞治疗转移性胰腺癌的临床观察*

王子兵，尚艺曼，张 勇，高全立

多年以来，手术、放疗和化疗一直是癌症治疗的主流［1］。直到1985年发现白细胞介素 －2(IL－2)成功被应用于黑素瘤的治疗后，生物治疗成为恶性肿瘤的第四种治疗模式［2］。目前在我国临床上应用最为广泛的生物治疗是细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokineinduced killer cells，CIK)治疗。它是将人外周血单核细胞在体外用多种细胞因子共同培养一段时间后获得的一类免疫细胞，这类细胞具有非主要组织相容性抗原限制性杀瘤活性，对多种恶性肿瘤细胞均有杀灭作用。临床观察发现，单纯应用CIK细胞或者与化疗联合应用可使肺癌、胃癌、肾癌、鼻咽癌等患者获益［3－6］。然而在胰腺癌中的治疗效果尚不清楚。本文通过回顾性分析笔者所在科11例转移性胰腺癌患者联合应用CIK细胞治疗与化疗的临床资料讨论该方法在该疾病治疗中的应用价值。

1 资料与疗法

1.1 一般资料 选择2010－09～2012－07于笔者所在科住院的11例晚期胰腺患者，年龄18～80岁，其中6例经病理学证实，5例靠影像学检查诊断。所有患者KPS评分≥60分，内脏器官功能正常，均接受化疗联合CIK细胞治疗，化疗用药如下:7例接受替吉奥单药，2例接受吉西他滨和替吉奥，2例接受吉西他滨也接受过单药替吉奥治疗。化疗药物的用量按照体表面积计算，具体为:吉西他滨1000 mg/m2，第1、8 d静脉滴注30 min;替吉奥胶囊60 mg 2次/d(体表面积大于1.5m2)。化疗用药结束后2～3 d回输CIK细胞。

本研究在实施之前已获得医院伦理委员会的批准，参与研究的所有患者均签署知情同意书。

1.2 CIK细胞培养 采集患者外周血50 ml置于抗凝管中，利用Ficoll－Paque分离外周血单核细胞，在培养基中进行培养，同时加入IL－2、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、抗CD3单抗、IFN、Retronectin等促进T细胞增殖。待细胞数量达到5×109(需要10～16 d)将其溶于含有2%人血清蛋白的生理盐水溶液中回输给患者。回输后第2天开始连续应用2～5 dIL－2(200万U/d)以强化细胞疗效。

1.3 疗效评价 2～4周期治疗后进行评估，直至治疗结束。按实体瘤评价标准RESIST标准进行评价:完全缓解(complete regression，CR)，部分缓解(partial regression，PR)，疾病稳定(stable disease，SD)和疾病进展(progressive disease，PD)。近期疗效观察指标为疾病控制率(disease control rate，DCR)，包括 CR、PR 和SD。

1.4 统计学分析 生存时间比较采用非配对t检验，生存率比较采用Log－rank(Mantel－Cox)检验分析，P≤0.05视为具有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效 11例中无 CR病例，3例 PR，6例SD，2例PD，DCR为81.82%。

2.2 生存时间 截止至2012－04－30随访，8例病死，3例仍然生存。患者中位生存时间为14.87(4.7～30.53)个月，1年生存率为72.73%。

2.3 不良反应 Ⅱ度骨髓抑制2例，Ⅲ度骨髓抑制1例，Ⅳ度骨髓抑制1例，Ⅱ度腹泻1便，Ⅲ度腹泻1例，乏力、纳差1例。

3 讨论

胰腺癌预后极差［7］。化疗是转移性胰腺最常用的治疗手段。在所有的化疗药物中，吉西他滨最为常用，是胰腺癌治疗的金标准，但是其作用有限，有效率只有5%，中位生存时间5.7个月［8］。一项吉西他滨与厄洛替尼联合应用的临床观察结果证实，联合应用吉西他滨和/或替吉奥化疗与树突状细胞疫苗取得了较好的疗效，患者中位生存时间可达到近12个月［10］。在本研究中，接受吉西他滨和/或替吉奥联合CIK细胞化疗的患者中位生存时间达到14.87个月，1年生存率72.73%。这些结果提示，吉西他滨和/或替吉奥联合生物治疗在胰腺癌的治疗中具有很大的应用前景。

吉西他滨和/或替吉奥联合生物治疗取得较好疗效的原因可能得益于化疗药物具有免疫调节作用。髓样抑制性细胞(myeloid－derived suppressor cells，MDSC)是近年来发现的一群免疫调节细胞。肿瘤、感染、创伤等均可诱导该群细胞产生。肿瘤诱导产生的MDSC主要通过抑制CD4和CD8 T细胞的功能和促进肿瘤血管形成发挥促进肿瘤用［11］。因此，抑制MDSC的数量和功能有利于肿瘤的排斥。根据以往的报道，吉西他滨和5－氟尿嘧啶均可下调MDSC［12，13］。因此可以理解，当 MDSC 受到抑制后，作为主要由T细胞组成的CIK细胞能够更好地发挥抗肿瘤作用。

根据以往的报道，单纯应用CIK细胞最常出现的不良反应是发热，在本项研究中并未出现。本研究中出现的不良反应包括骨髓抑制、腹泻、乏力、纳差，考虑与应用的化疗药物吉西他滨和/或替吉奥有关。

总而言之，本项研究发现晚期胰腺癌患者应用化疗联合CIK细胞治疗获益显著，但是由于样本数量较少，这一结论尚需要更大样本量的研究进行证实。

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