pH敏感性材料在口服给药系统中的研究

管庆霞，高 远，李永吉，王艳宏，杨志欣，吕邵娃

(黑龙江中医药大学，哈尔滨150040)

pH敏感性材料是指随着外界pH的变化而产生自身体积或形态改变的一类材料.目前已经广泛应用于胃肠道释放的口服药物传递系统研究中.利用胃肠道pH值的差异，制备具有pH敏感性的药物，使药物能够在胃肠道特定部位释放，从而提高生物利用度，减少毒副作用.pH敏感性材料的分子内部都含有对H+或 OH－敏感的基团，使其能够随着外界pH的变化而产生聚合物分子内或分子间作用力的变化，从而表现出宏观上各种性质的改变[1].根据以上原理制备的pH智能给药系统可根据体内胃肠道pH的连续变化而实现药物的控制释放，或者根据病变部位与机体正常生理状态 pH值差别而实现靶向给药.

近年来，在口服给药过程中，为避免胃肠道破坏以及肝脏分解等不利影响，口服结肠靶向给药系统得到了广泛的关注.将药物制成适合的剂型使其避免在上消化道释放，从而达到提高药物局部浓度和生物利用度的目的[2].该给药系统不仅可以用于结肠部位的局部病变，也可以使药物通过结肠吸收，提高药物利用率，达到全身治疗的目的.特别适合本身胃环境不稳定，肠道有良好吸收的药物.利用pH敏感材料作为载体，而制备成口服结肠靶向给药系统具有广阔的应用前景.本文从pH敏感水凝胶、pH敏感复合材料、丙烯酸树脂材料几个方面对目前pH敏感材料在口服给药系统的研究进行介绍.

1 pH敏感水凝胶

水凝胶即是一种在水中显著溶胀、保持大量水分的亲水性凝胶，为三维网络结构.pH敏感性水凝胶的网络结构中含有大量易水解或质子化的酸、碱基团，如羧基和氨基[3].这些基团的解离受外界pH的影响:当外界pH变化时，这些基团的解离程度相应的发生改变，造成内外离子浓度改变.另外，这些基团的解离还会破坏凝胶内相应的氢键，使凝胶网络的交联点减少，造成凝胶网络结构发生变化，体积发生变化.宏观上来看，当环境的 pH值发生变化时，pH敏感凝胶的溶胀率发生相应的突变，使得包裹药物的载体材料被破坏而释放药物.与其他聚合物相比，水凝胶与其被包裹的药物相互作用极其微小，可使被固定的物质长期保持活性[4].由于具有以上特性，pH敏感水凝胶控释系统特别适合经口服后胃肠定位释放的药物.目前主要应用于解热镇痛药和蛋白多肽类药物.

1.1 解热镇痛药

一般的解热镇痛药物都存在胃黏膜刺激的不良反应，以及口服后血浆半衰期短，血药浓度波动的问题，极大限制了临床应用.将其制备成水凝胶既可以减少胃部刺激，避免药物提前释放，也可以维持较稳定的血药浓度，产生一定的缓释效果，是一种良好的、具有时辰药理学特性的肠道释药系统.

魏琴等[5]等为降低非甾体解热镇痛药双氯芬酸钠对胃的刺激，并针对关节炎、类风湿性关节炎疾病临床具有晨僵的特殊性，设计出一种在肠道按时辰药理学特性释放的口服药物传递系统.以适量的氯芬酸钠，加入海藻酸钠水溶液中，在搅拌下将药物与海藻酸钠混合液加入到N－琥珀酰壳聚糖溶液中，然后将所得混悬液注射氯芬酸钠适量，加到适宜浓度的CaCl2溶液中，滤过，水洗，室温自然干燥即得到该水凝胶小球.在人工胃液和人工肠液中观察双氯芬酸钠水凝胶球的溶胀性发现在pH值5.0以下以Fick扩散的方式释放，在pH值6.8时为非Fick扩散.模拟胃肠环境中双氯芬酸钠水凝胶球连续释放考察中，在人工胃液中3h的平均累积释放度小于19.96% ，而在人工肠液内11 h平均累积释放度可达到97.78%.说明在胃环境下几乎无释放，大部分药物于肠道吸收，达到了肠道定位给药的目的.

武瑞凌[6]等制备了布洛芬的凝胶制剂，在Beagle犬体内考察药动学性质.该课题组以去乙酰结冷胶和海藻酸钠为基质，加入游离型钙离子，与其发生交联并胶凝化.在处方中加入适当的络合剂，使钙离子以络合物形式存在，在低pH环境下，由于络合能力下降而使钙离子转变为游离形式并与基质发生交联，宏观上即发生胶凝，形成pH敏感型凝胶.因此，pH值越低成胶速度越快，凝胶强度越强.模拟体内的释放情况发现，在pH为1.0盐酸溶液中前2 h几乎不释放，2 h后在 pH6.0 PBS缓冲液中，该凝胶在6 h内缓慢释放完全.考察其在Beagle犬体内的药物动力学发现药物达峰时间、体内平均滞留时间均明显延长，与传统的布洛芬混悬液相比，相对生物利用度为110.58%.为降低药物刺激性和延长作用时间提供了保证.

1.2 蛋白多肽类

口服给药虽然是一种最方便的给药方式，但由于受致密的肠上皮细胞膜、胃酸和各种消化酶等多种不利因素影响，导致蛋白质类药物口服给药生物利用度不高.利用pH敏感材料制备具有pH敏感性的药物蛋白质载体，将药物直接作用于生理条件较为温和的结肠部位是解决这一问题的有效途径之一.

郭术涛[7]等以偶氮二异丁睛为引发剂，四乙二醇双甲基丙烯酸醋为交联剂，采用蒸馏沉淀聚合法制备了聚甲基丙烯酸接枝聚乙二醇水凝胶纳米粒.结果表明这种纳米粒的溶胀性具有pH敏感性，在碱性条件下，50 h内的释放量达到90%以上.该种给药系统具有明显的pH敏感性，作为口服结肠蛋白质药物载体，体现了良好的应用价值.

利用载体材料的pH敏感性质将胰岛素分子包埋在聚合物内减少其与蛋白酶接触的机会，避免药物的活性过早被破坏，而主要集中在小肠中发挥药效.徐晖[8]等用甲基丙烯酸和泊洛沙姆制备pH敏感的共聚物水凝胶，并研究其溶胀、药物扩散和释放等性质.由于在酸性介质中，羧基的解离度低，聚甲基丙烯酸与泊洛沙姆之间形成疏水络合，其溶胀率远低于聚甲基丙烯酸或交联泊洛沙姆.当环境的pH增大到聚甲基丙烯酸的pKa时，氢键断裂、羧基解离，静电排斥作用使凝胶的平衡溶胀率增高，宏观上表现出对pH敏感的溶胀特性.这类聚合物水凝胶作为载体，保护蛋白和多肽类药物在胃部不受破坏，同时丙烯酸聚合物能使局部介质酸化，发挥了抑制蛋白酶的降解作用[9].另外，泊洛沙姆分子的空间结构也可以起到防止胰岛素分子聚集的作用，有利于增加药物吸收[10].

水凝胶材料的可调控溶质透过的性质使其作为药物传递载体得到广泛关注，但在蛋白质类药物的研究过程中，载药量低一直是有待解决的问题.体积排除和亲合分配作用都会使载体损失一部分药物，同时凝胶收缩时部分药物被挤压出凝胶也是造成载药量低的原因之一.应当继续对水凝胶材料的探索，并增加酶抑制剂和吸收促进剂的使用以期望获得更加安全有效的水凝胶载体.

2 丙烯酸树脂

为了避免传统口服给药方式中，药物先经过消化道的胃部，然后才到达肠道而被胃部吸收或胃部的酶破坏，肠溶性材料已经被广泛应用于口服给药系统的制备.其中，丙烯酸树脂类由于具有pH敏感性，是一种较好的口服给药载体材料.目前常用的丙烯酸树脂肠溶材料有Eudragit S，L和国产丙烯酸树脂Ⅰ，Ⅱ号.可以利用其良好的疏水性包裹纳米药物，以进一步提高药物的生物利用度.是肠溶材料的新应用.

Dai[11]等利用 Eudragit S100 成功制备出免疫抑制剂－环孢素 A的纳米粒，并赋予其pH敏感性.采用改良的乳化－溶剂扩散技术，以Pluronic F68为水相，环孢素A和Eudragit载体材料为油相，将有机相以7#骨髓穿刺针头迅速注入水相中，得到纳米粒溶液.包封率可达96%以上.由于环孢素A和载体材料都具有疏水性，药物主要集中在油相，极少出现在水相而获得了高包封率.其中的Pluronic F68作为表面活性剂也具有重要意义，不仅可以降低纳米粒的表面张力，增加其在胶体溶液中的稳定性，也起到了提高包封率的作用.动物实验的结果表明，与传统的 Neoral微乳相比，新型口服纳米粒制剂的相对生物利用度提高了32.5%.

Alf Lamprecht[12]等同样利用 Eudragit载体材料制备pH敏感型口服纳米给药系统.同样采用油－水溶剂扩散技术，免疫抑制剂FK506作为模型药，但是在低温冰浴的条件下制备，发现与室温下相比载药量明显提高.体外释放实验表明，在pH为4的环境下，微囊环境中的纳米粒只在初始阶段有渗漏现象.而在pH为7.4的环境下几乎所有的纳米粒都立即从微环境中释放.观察2 h后，酸性环境下，室温条件下制备的纳米粒较低温条件下制备的纳米粒有更多的释放.碱性环境下的释放情况几乎没有改变，体现了低温制备的优势.在制备工艺方面提供了新的思路.

为改善胰岛素的顺应性，Rukmani Ramachandran[13]等在制备胰岛素的口服制剂时将聚乙二醇化的磷酸钙纳米粒包裹在Eudragit载体材料中.经过PEG修饰的纳米粒拥有更好的稳定性，同时Zeta电位接近0.氯化钙和柠檬酸钠结合后搅拌过夜，用焦磷酸钠调节pH，得到磷酸钙纳米粒.以碳化二甲胺合成法得到聚乙二醇修饰纳米粒.体外释药的结果表明，在模拟胃部环境下，只有2%的磷酸钙纳米粒释放，而聚乙二醇修饰的纳米粒释放达到6.5%.但是8小时后，经过聚乙二醇修饰后的纳米粒药物持续释放，且经过比较与天然胰岛素没有差别.即使在动态光照的条件下依然能保证胰岛素稳定的释放，体现了其优越性.

丙烯酸树脂材料不仅可作为载体提高药物的口服吸收利用度，也可以用来制备结肠靶向释药系统，直接作用于结肠局部病变，提高病灶部位药物浓度.鸦胆子油主要用于治疗溃疡性结肠炎和结肠癌，王锦旋[14]等以其为模型药，对pH敏感型肠溶衣处方进行筛选.加入吐温80作为表面活性剂，乙基纤维素起到时控作用.考察包衣增重、乙基纤维素的百分数、增塑剂的量对各水平的影响，找出最佳处方.结果表明丙烯酸树脂Ⅲ号与乙基纤维素合用能够达到最理想的结肠释药的目的.

以上几个研究都没有拘泥于丙烯酸树脂类材料的敏感性特征，而是针对需要和研究目的，积极通过改善制备工艺，结构修饰，介入纳米技术等多方面入手使载体材料的作用最大化.最终达到避开胃环境，直接作用于肠道的目的.既可以通过肠道吸收提高口服生物利用度，也可以直接作为结肠靶向系统得以应用.

3 新型合成材料的应用

除了水凝胶类和丙烯酸树脂类这两种常见的pH敏感型口服载药系统，近些年科研工作者又利用新型材料，合成新型聚合物等方法来改善药物口服吸收问题.沈奇英[15]等采用聚丙烯酰胺侧基先肟化再酯化的方法合成了 pH敏感性的聚丙烯酰氧肟酸苯甲酯(PAHB)，并以牛血清白蛋白和曲利本蓝为模型药物，利用其在生理pH条件下能够迅速降解的特性，期望提高水溶性小分子和大分子蛋白的口服吸收.该课题组用单体丙烯酰胺与引发剂偶氮二异丁腈混合通入氮气后充分反应得到聚丙烯酰胺待用.盐酸羟胺在碱性溶液中得到游离的羟胺溶液，与聚丙烯酰胺反应得到聚丙烯酰氧肟酸.通过苯甲酰化进一步将氧肟酸转化成氧肟酸酯成功制备出PAHB.考察体外释放情况发现牛血清蛋白在pH 8.0时释放最快，大约10 h时释放量已超过90%，pH7.4时释放速度次之.表现出强烈的pH敏感性.考察曲利本蓝时发现在pH值5～6左右有明显的突释，可能与载体材料亲水性有关，材料亲水性越强，亲水小分子越容易在酸性环境下被释放.在与市售的丙烯酸树脂类载体材料相比，大分子蛋白类药物的释药情况相似，但是对于小分子水溶性药物有一定优势.以小分子水溶性药物为模型药时该载体材料表现出更明显的pH依赖性.

壳聚糖作为天然多糖以其良好的生物相容性，以及无毒、安全的特点，在现代药剂研究中得到广泛应用.熊艳[16]等制备N－磷酸化壳聚糖衍生物为载体，制备结肠定位凝胶.通过丙烯酸羟乙酯和五氧化二磷反应合成β－磷酸单乙酯，除去有机溶剂后与壳聚糖反应获得.体外释放实验发现，在低pH条件下，主要是孔道自由扩散.在pH 6.8到pH 7.8之间主要以表面溶解和孔道自由扩散两方面调控药物释放.由于壳聚糖天然的生物黏附性可以延长药物在体内滞留时间，增加药物的生物利用度，同时减少了常规包衣材料的繁琐的制备，简化了工艺流程.

介孔氧化硅材料主要是通过控制孔道的大小和形状[17－18]以及对孔壁进行表面修饰[19－20]的方法来控制药物的缓慢释放.作为一种近年来广受关注的新型药物载体，具有高的比表面积、大的孔容和大且可调控的介孔孔道以及本身无毒性、无生理活性等诸多优势.李建平[21]等以双氯酸钠作为模型药将具有pH敏感性的聚合物涂覆在载药的介孔氧化硅材料表面从而建立起新型pH敏感的给药系统.该实验以阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠作为模板剂，1，4－二膦酰甲基哌嗪和 ZrCl4在弱酸性条件下合成pH敏感介孔膦酸锆.将制备好的pH敏感介孔膦酸锆与双氯芬酸钠水溶液混合振荡，取上层清液，即得到pH敏感载药系统.当系统中的哌嗪基团在酸性或中性条件下，载体材料能够通过强烈的静电吸引作用吸附阴离子药物.然而在碱性条件下，会发生去质子化，失去表面正电荷，呈现电中性，静电吸引作用也随之消失，这时介孔膦酸锆吸附的双氯芬酸钠就会被缓慢释放.体外释放实验表明，该系统在胃中的3 h内不释放双氯芬酸钠，在小肠中3 h所释放的双氯芬酸钠仅为双氯芬酸钠全部释放量的9%，而在结肠中4～6 h缓慢释放的双氯芬酸钠则占双氯芬酸钠全部释放量的90%以上.是非常理想口服结肠靶向给药系统.不仅避免了双氯芬酸钠在胃被提前吸收而造成损失，而且还可以保证90%的双芬酚酸钠在结肠被吸收，从而最大程度上发挥了药效.可见，以pH敏感介孔膦酸锆建立起来的口服结肠靶向给药系统将会作为改善口服给药的新方法具有良好的潜在应用前景.

4 结语

近年来，在关于智能给药系统的研究中，pH敏感性材料表现出巨大的潜力，人体的不同组织器官拥有不同酸碱性的生理机制使其尤其适合在口服给药系统中发挥作用.总的来说，避免胃环境破坏，减少肝脏分解，降低药物毒副作用同时增加给药部位的浓度是pH敏感性材料得以应用的主要目的.相比于胃环境与其他肠道，结肠部位生理条件相对来说是最温和的，最适合药物吸收.在避开胃环境同时，使药物在结肠部位定位释放，能够最大程度上发挥药效.因此制备口服结肠靶向的口服给药系统应当作为研究的主要方向.

虽然pH敏感性材料在智能给药系统有着广泛而良好的应用前景，但迄今为止，多数研究仍停留在实验阶段.常见的载体材料还有各自的缺陷有待解决，如水凝胶中的大量亲水性基团在通过胃部时会部分膨胀，导致药物溶解扩散或者受到胃液和消化酶的侵袭而失活，而且有些由水溶性非生物降解型材料制备的水凝胶只能在水中溶胀而不能溶蚀，使其应用面变窄.而常见的丙烯酸树脂玻璃化温度较高，脆性较大，在使用时必须加入大量增塑剂，增塑剂的种类和加入量都会限制药物的溶出和口服生物利用度.因此有必要开发新型的，既有pH依赖性，又有良好生物降解性的材料以改善口服药物的生物利用度，减少毒副作用.同时积极改进已发现的载体材料，解决已经出现的问题，使pH敏感性材料能够更快更广泛地应用于实际临床.

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