TRPV1 在消化系统疾病中的研究进展

史孝敏 李泽培 综述 彭 燕 审校

四川泸州医学院附属医院消化科(646000)

瞬时受体电位香草酸亚型1(transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1)属于瞬时受体电位(transient receptor potential，TRP)离子通道家族，是一种非选择性阳离子配体门控通道，可探测和整合诱发痛觉的化学和热刺激信号，在炎症产生和痛觉传递过程中发挥重要作用。TRPV1 可被多种伤害性刺激激活，目前研究最多的为辣椒素、热刺激(＞43 ℃)和氢离子［1］。近年来诸多研究［2～4］发现，TRPV1 与胃溃疡、功能性消化不良(functional dyspepsia，FD)、肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)等消化系统疾病存在一定联系。本文就TRPV1 在消化系统疾病中的研究进展作一综述。

一、TRPV1 在消化道中的分布

TRPV1 是神经系统特异性受体，广泛分布于脊髓背根神经节、三叉神经节和迷走神经节的中、小神经元。多项研究［5，6］发现，胃黏膜上皮细胞、胃壁细胞、胃窦G 细胞等非神经组织亦有TRPV1 分布。

1.食管:TRPV1 阳性神经纤维主要位于食管黏膜固有层，TRPV1 与食管机械和化学刺激感觉传入有关。王昭金等［7］的研究显示，大鼠食管黏膜层、黏膜下层、平滑肌以及血管周围的脊神经源性感觉纤维均有TRPV1 表达。王凯等［8］研究发现，胃食管反流病患者食管黏膜中TRPV1 阳性细胞较正常对照组显著增多，TRPV1 主要表达于上皮基底细胞层和乳头附近的上皮细胞，黏膜固有层神经纤维有少量TRPV1 阳性细胞表达。

2.胃:Geppetti 等［9］研究发现，大鼠胃黏膜上皮细胞和壁细胞均有TRPV1 表达。Ward 等［10］研究发现，小鼠、大鼠和豚鼠胃小凹周围黏膜层、胃窦黏膜下层和肌层血管周围广泛表达TRPV1，胃底、胃窦肌间神经节中TRPV1 的表达与肠道神经元存在联系，且以胃窦肌间神经节的TRPV1 表达与肠道神经元的联系更为密切。Faussone-Pellegrini 等［5］研究发现，TRPV1 分布于人胃壁细胞胞质，其形态类似于线粒体样颗粒物，同时该研究发现，胃黏膜层、黏膜下层以及终于壁细胞的神经纤维末端均有TRPV1 分布。Kechagias 等［11］研究证实，人胃窦上皮细胞TRPV1 反应阳性，并表现为内分泌样细胞特征。Ericson 等［6］研究显示，人胃窦G 细胞和黏膜固有层的轴样结构均有TRPV1 表达。

3.肠道:TRPV1 在小肠中的分布较广泛。Rahmati［12］对小鼠空肠研究发现，TRPV1 主要位于空肠的传入神经末梢。Ward 等［10］研究显示，TRPV1 表达于小鼠、大鼠、豚鼠的空肠、回肠肌间神经元、黏膜下层血管周围，同时该研究发现，小肠黏膜组织中TRPV1 表达的阳性率较胃和结肠组织低。Geppetti 等［9］研究发现，TRPV1 在回肠炎症性疾病时表达显著升高。

此外，TRPV1 在全结肠、直肠均有表达。Ward 等［10］研究发现，小鼠、大鼠、豚鼠的近端、远端结肠肌间神经节、纤维束和纤维丛中均有TRPV1 表达，近端、远端结肠黏膜下层亦可见TRPV1 表达，其周围常伴有黏膜下神经节和血管。Matsumoto 等［13］研究发现，小鼠直肠、结肠的黏膜层、黏膜下层、肌层、肌间神经丛、黏膜下层动脉、静脉和淋巴管周围TRPV1 免疫反应阳性。Geppetti 等［9］发现，结肠、回肠炎患者的肠黏膜层、黏膜下层和肌层的神经纤维TRPV1 阳性表达，其阳性率与正常对照组相比显著升高，且患者症状越重，TRPV1 表达越高。

二、TRPV1 与消化系统疾病

1.TRPV1 与胃溃疡:传统观念认为，辣椒素对胃肠道具有刺激作用，对于溃疡患者，通常建议其尽量少食用甚至禁止食用辣椒。然而，近年研究显示，适量的辣椒素可能对胃黏膜具有保护作用。一项流行病学调查显示，新加坡华人胃溃疡的发生率是印度人和马来人的3 倍，认为此与后两者进食辣椒较多有关［2］。Das 等［14］研究显示，连续口服辣椒提取物(100 mg/kg)7 d 可降低阿司匹林诱导大鼠胃溃疡的发生率，其机制与辣椒素激活TRPV1，从而减少胃酸分泌、增加黏液分泌有关。Horie 等［15］研究发现，辣椒素灌胃能以剂量依赖性的方式抑制大鼠胃黏膜损伤的形成，而给予钌红(TRPV1 非选择性阻断剂)和辣椒平(TRPV1 选择性阻断剂)则可使辣椒素对胃黏膜的保护效应减弱。

目前，TRPV1 对胃黏膜的保护机制尚未完全阐明，可能与下列因素有关:①增加胃黏膜血流量。Kang 等［16］研究表明，辣椒素可通过增加大鼠胃黏膜血流量发挥对胃黏膜的保护作用。②调节胃酸分泌。Imatake 等［17］研究显示，辣椒素可抑制胃酸分泌，其机制与诱导迷走神经失活相关。③促进胃动力。Debreceni 等［18］采用13C-辛酸呼气试验检测健康人口服辣椒素(0.4 mg)后的胃排空时间，结果显示胃排空时间从(112 ±15)min 降至(99 ±14)min，说明辣椒素可明显加快胃排空。④促进前列腺素、表皮生长因子分泌。Arai等［19］研究表明，小剂量辣椒素可刺激胃肠黏膜产生内源性前列腺素I2，参与胃黏膜保护。Ma 等［20］发现，辣椒素能刺激唾液腺和血清中表皮生长因子分泌，促进黏膜生长。

2.TRPV1 与FD:内脏痛觉过敏(visceral hyperalgesia，VHL)是FD 发生的重要机制，FD 患者对机械性扩张感觉过敏，此过程可能涉及某些机械感受器。Hammer 等［3］予54例FD 患者服用辣椒素胶囊，结果发现患者服用辣椒素后消化不良症状评分明显增高，提示激活TRPV1 可增加FD 患者内脏敏感性。Qin 等［21］使用水囊对小鼠十二指肠进行扩张实验，证实TRPV1 拮抗剂可阻断十二指肠对扩张的反应。TRPV1 参与FD VHL 的发生机制可能与TRPV1 磷酸化和去磷酸化、P 物质(SP)、降钙素基因相关肽(CGRP)以及蛋白水解酶激活型受体2(PAR2)激活等有关。TRPV1 去磷酸化后可使内脏感觉急性脱敏，重新磷酸化后内脏可恢复对辣椒素的敏感性。辣椒素可通过与含SP 的一级感觉神经终端膜上的某些化合物牢固结合，使SP 释放增加，参与痛觉的调控。CGRP 是一种致炎、致痛的初级传入痛觉递质，富含于辣椒素敏感性传入神经纤维中。PAR2 在疼痛和炎症发生机制中发挥重要作用，其对TRPV1 具有调节作用，可增强细胞对TRPV1 激动剂的敏感性［3，22，23］。

3.TRPV1 与IBS:Akbar 等［4］对23例IBS 患者和22名正常对照者的肠黏膜研究发现，IBS 患者直肠、乙状结肠的TRPV1 免疫反应阳性神经纤维数量是正常对照者的3.5 倍，且TRPV1 表达水平与患者腹痛程度呈正相关。梁杰贤等［24］研究发现，去除TRPV1 神经元的大鼠对辣椒素刺激不敏感，且对直结肠扩张刺激的敏感性降低，提示TRPV1 可能参与IBS VHL 的发生。TRPV1 在化学性炎症引起的VHL 中起关键作用，Zhou 等［25］研究显示，对幼鼠进行化学刺激可导致大鼠成年时发生结直肠高敏感性，表现为TRPV1 在脊髓背根神经节的表达增多，结肠对伤害性刺激感觉失调。TRPV1 兴奋时可引起神经元及其纤维释放SP、CGRP 等递质。SP 作为重要的神经递质，其速激肽NK1 受体表达于脊髓背根神经节突触后神经元。Kakol-Palm 等［26］通过动物实验研究发现，速激肽NK1 受体抑制剂可抑制VHL 的发生，提示NK1 受体与VHL 有关。章菲菲等［27］研究发现，CGRP使大鼠疼痛阈值降低，CGRP 受体拮抗剂(hCGRP8-37)能逆转伤害性扩张和CGRP 引起的VHL。上述研究证实TRPV1可能通过改变内脏痛觉阈值参与IBS 的发病，但相关机制尚需进一步研究。

4.TRPV1 与胃肠道肿瘤:研究表明TRPV1 与消化道肿瘤存在一定关系。唐忠志等［28］研究发现，辣椒素能明显抑制人胃癌细胞MKN45 生长，诱导细胞凋亡，其机制与辣椒素调节Bax、Bcl-2和c-myc 等凋亡相关蛋白表达相关。廖新明等［29］研究表明，辣椒素能明显抑制人结肠癌细胞SW480 生长，其可通过调节Bcl-2、Bax 蛋白表达来诱导细胞凋亡。目前，有关TRPV1 在消化道肿瘤中作用的研究有限，相关领域的进一步研究将有助于阐明肿瘤的发生机制以及抗癌药物的研制。

三、问题与展望

目前虽然对TRPV1 与消化系统疾病关系的研究取得了一定进展，但部分机制仍未完全阐明。TRPV1 的特性、结构和功能以及病理状态下的变化规律尚需深入研究。TRPV1在消化道中分布广泛，并与胃肠道疾病存在紧密联系，在临床应用中，通过药物调控TRPV1 表达治疗胃肠道疾病有望成为一种可能。随着细胞生物学、现代分子生物学和医学免疫学的不断发展，TRPV1 与胃肠道疾病的关系将获得进一步明确。

1 Tominaga M，Caterina MJ，Malmberg AB，et al.The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli［J］.Neuron，1998，21 (3):531-543.

2 Satyanarayana MN.Capsaicin and gastric ulcers［J］.Crit Rev Food Sci Nutr，2006，46 (4):275-328.

3 Hammer J，Führer M，Pipal L，et al.Hypersensitivity for capsaicin in patients with functional dyspepsia ［J］.Neurogastroenterol Motil，2008，20 (2):125-133.

4 Akbar A，Yiangou Y，Facer P，et al.Increased capsaicin receptor TRPV1-expressing sensory fibres in irritable bowel syndrome and their correlation with abdominal pain［J］.Gut，2008，57 (7):923-929.

5 Faussone-Pellegrini MS，Taddei A，Bizzoco E，et al.Distribution of the vanilloid (capsaicin)receptor type 1 in the human stomach［J］.Histochem Cell Biol，2005，124(1):61-68.

6 Ericson A，Nur EM，Petersson F，et al.The effects of capsaicin on gastrin secretion in isolated human antral glands:before and after ingestion of red chilli［J］.Dig Dis Sci，2009，54 (3):491-498.

7 王昭金，王延清.VR1 受体在大鼠食管传入纤维的表达［J］.解剖学报，2005，36 (6):675-678.

8 王凯，程鹏，王亚雷.TRPV1 受体在胃食管反流病患者食管黏膜的表达及其与症状的关系［J］.安徽医学，2012，33 (2):140-143.

9 Geppetti P，Trevisani M.Activation and sensitisation of the vanilloid receptor:role in gastrointestinal inflammation and function［J］.Br J Pharmacol，2004，141 (8):1313-1320.

10 Ward SM，Bayguinov J，Won KJ，et al.Distribution of the vanilloid receptor (VR1)in the gastrointestinal tract［J］.J Comp Neurol，2003，465 (1):121-135.

11 Kechagias S，Botella S，Petersson F，et al.Expression of vanilloid receptor-1 in epithelial cells of human antral gastric mucosa［J］.Scand J Gastroenterol，2005，40 (7):775-782.

12 Rahmati R.The transient receptor potential vanilloid receptor 1，TRPV1 (VR1)inhibits peristalsis in the mouse jejunum［J］.Arch Iran Med，2012，15 (7):433-438.

13 Matsumoto K，Kurosawa E，Terui H，et al.Localization of TRPV1 and contractile effect of capsaicin in mouse large intestine:high abundance and sensitivity in rectum and distal colon［J］.2009，297 (2):G348-G360.

14 Das S，Deka S，Gohain K.A preclinical study on the gastric ulcer protective activity of the world's hottest chilli，Capsicum frutescenes［J］.J Clin Diagn Res，2008，(2):1024-1027.

15 Horie S，Yamamoto H，Michael GJ，et al.Protective role of vanilloid receptor type 1 in HCl-induced gastric mucosal lesions in rats［J］.Scand J Gastroenterol，2004，39 (4):303-312.

16 Kang JY，Teng CH，Chen FC.Effect of capsaicin and cimetidine on the healing of acetic acid induced gastric ulceration in the rat［J］.Gut，1996，38 (6):832-836.

17 Imatake K，Matsui T，Moriyama M.The effect and mechanism of action of capsaicin on gastric acid output［J］.J Gastroenterol，2009，44 (5):396-404.

18 Debreceni A，Abdel-Salam OM，Figler M，et al.Capsaicin increases gastric emptying rate in healthy human subjects measured by13C-labeled octanoic acid breath test［J］.J Physiol Paris，1999，93 (5):455-460.

19 Arai K，Ohno T，Saeki T，et al.Endogenous prostaglandin I2 regulates the neural emergency system through release of calcitonin gene related peptide［J］.Gut，2003，52 (9):1242-1249.

20 Ma L，Chow JY，Wong BC，et al.Role of capsaicin sensory nerves and EGF in the healing of gastric ulcer in rats［J］.Life Sci，2000，66 (15):PL213-PL220.

21 Qin C，Chen JD，Zhang J，et al.Characterization of T9-T10 spinal neurons with duodenal input and modulation by gastric electrical stimulation in rats［J］.Brain Res，2007，1152:75-86.

22 Mandadi S，Numazaki M，Tominaga M，et al.Activation of protein kinase C reverses capsaicin-induced calciumdependent desensitization of TRPV1 ion channels［J］.Cell Calcium，2004，35 (5):471-478.

23 Vergnolle N.Protease-activated receptors as drug targets in inflammation and pain［J］.Pharmacol Ther，2009，123(3):292-309.

24 梁杰贤，季文进，洪迅，等.辣椒素受体在肠易激惹综合征内脏痛觉过敏中的作用［J］.热带医学杂志，2007，7(4):342-344.

25 Zhou Q，Price DD，Caudle RM，et al.Visceral and somatic hypersensitivity in a subset of rats following TNBSinduced colitis［J］.Pain，2008，134 (1-2):9-15.

26 Kakol-Palm D，Brusberg M，Sand E，et al.Role of tachykinin NK (1)and NK (2)receptors in colonic sensitivity and stress-induced defecation in gerbils［J］.Eur J Pharmacol，2008，582 (1-3):123-131.

27 章菲菲，莫剑忠，吕有灵，等.CGRP 在大鼠胃痛觉过敏形成机制中的作用［J］.世界华人消化杂志，2006，14(25):2484-2487.

28 唐忠志，李军尧，陈晓娟.辣椒素诱导人胃癌MKN-45细胞凋亡及其分子机制的研究［J］.实用医学杂志，2007，23 (24):3822-3825.

29 廖新明，李兴红，陈志芬.辣椒素对人结肠癌SW-480 生长及Bcl-2/Bax 表达的影响［J］.实用医院临床杂志，2007，4 (4):39-41.