射频消融及组合方案治疗特殊/高危部位肝癌的中远期疗效

彭国文，李晓群

目前，手术切除仍是治愈肝癌的金标准，但临床上有切除机会的肝癌不到20%，局限肝内转移的肝癌有切除机会的也只有20%～30%[1]。射频消融（RFA）具备痛苦小、并发症少、不良反应小、费用少、适应证广、易于操作和推广等诸多优点，而且对3～4 cm以下的肝癌，疗效可与手术切除相媲美，目前是不能或不愿手术切除肝癌患者的疗效被肯定的局部治疗方法之一[2]。RFA联合TACE、经皮乙醇注射（PEI）等都已成为治疗肝癌的有效手段。

特殊/高危部位肝癌是指位于临近大血管或肝外重要脏器的肝癌。Kelogrigoris等[2]认为重要脏器包括心脏、肺、胆囊、右肾、胃肠道等。但国内学者认为肝外重要脏器不包括右肾。Teratani等[3]认为肝癌靠近肝门静脉一、二级分支5 mm以内；或肝静脉、下腔静脉主干旁；临近重要脏器则定义为靠近心脏、胆囊、肺、右肾或胃肠道5 mm以内，对特殊/高危部位肝癌的定义更加明确和‘严格’。由此可见，特殊/高危部位肝癌还没有确切的定义。特殊/高危部位肝癌由于其位置的特殊性，导致手术切除和RFA操作难度更大，术后并发症发生率和肿瘤复发率也更高，而肿瘤完全坏死率和患者中远期生存率却更低。因此，如何有效治疗这类肝癌就具有非常重要的研究价值。

1 在肝癌治疗中的应用

RFA是一种热凝固疗法，自1983年用于治疗肝癌以来，已逐渐成为全世界治疗≤5 cm肝癌的一线治疗手段。

1.1 工作方法和作用原理

1.1.1 原理 RFA通过插入肿瘤组织的电极针和患者体表粘贴的电极板构成电流回路，当开启射频发生器后，电极尖端的高频交流电射入电极周围组织，产生热量，在电极周围出现区域性组织坏死。同时肿瘤周围的血管组织凝固形成反应带，使之不能继续向肿瘤供血和阻止肿瘤转移。射频波除可产生热效应、高温杀死肿瘤细胞外，还可使肿瘤局部血管凝固，血供减少。

1.1.2 RFA针 RFA针有单极针和双极针2种，单极针包括多针尖伸展型、冷循环型和灌注型等不同类型；双极针由2支电极针组成，包括活性电极和回路电极或1支电极针的尖端同时具备活性电极和回路电极，不需要回路电极板。因为各种消融针的形态各异，要根据肿瘤的部位、大小以及最佳穿刺路径合理选择消融针。一般情况下，如果肿瘤远端底部较宽，首选可伸展的多极RITA消融针；如果肿瘤远端底部较窄、或肿瘤位于肝门、尾状叶等特殊/高危部位一般首选 Cool-Tip 消融针。 Choi等[4]认为RFA靠近胃肠道肝癌时，使用单极针比多极针的疗效要更好，并指出不同类型的消融针和产生的并发症相关。但是Song等[5]认为不同型号的消融针与肿瘤的完全坏死率关系不大。

1.1.3 引导方式 影像引导方式有：B超、CT、DSA、MRI等，临床上常用的引导方式是B超和CT。侯继野等[6]对这2种引导方式的优缺点做了非常详细的介绍。准确定位必须精确到毫米，所以我们更常用CT引导布针，而且可以通过图像重建，从冠状位和矢状位的角度观察消融针与周围组织的关系，减少并发症的发生。

1.2 治疗方法和疗效评价

由于特殊/高危部位肝癌RFA相关的并发症、肿瘤局部进展率和病死率较非特殊/高危部位要更高，早期就有学者将其视为治疗禁忌证。出于临床的需求，有学者尝试了RFA靠近胆囊，胃肠道的肝癌，取得良好效果。据文献报道，仅23.4%～34.7%肝癌病灶位于特殊/高危部位。因此，特殊/高危病灶肝癌的RFA治疗就值得研究。

1.2.1 完全坏死率 定义为RFA术后1个月内行增强CT扫描，若靶灶未见强化则定义为完全坏死。Teratani等[3]比较了特殊/高危部位 ≤ 5 mm的肝癌完全坏死率是99%，而非特殊/高危部位是100%。Song等[5]报道特殊/高危部位肝癌的完全坏死率是90.9%。 Kelogrigoris等[2]报道特殊/高危部位肝癌的完全坏死率是89.7%，其中膈顶下肿瘤完全坏死率是89.1%，胆囊旁是91.7%，下腔静脉旁是83.3%，心脏旁是85.7%，右肾旁是93.3%，胃旁是91.7%。Choi等[4]报道完全坏死率 93%。 Wong 等[7]报道特殊/高危部位RFA和PEI、非特殊/高危部位单纯RFA、特殊/高危部位单纯RFA完全坏死率分别是88%、93.2%、80.7%，其间差异没有统计学意义。温子龙等[8]报道在腹腔镜下RFA特殊/高危部位肝癌可以达到100%的完全坏死率。由此可见RFA治疗特殊/高危部位肝癌可以达到非常理想的肿瘤完全坏死率。

1.2.2 肿瘤进展率和复发率 诸多学者建议RFA后的 1、3、6 个月复查增强 CT 扫描。 Teratani等[3]报道特殊/高危部位肝癌RFA治疗后1、2、3年的局部进展率分别是2.1%、3.1%、3.1%；非特殊/高危部位分别是0.6%、1.7%、2.5%，差异没有统计学意义。Song等[5]报道1、2年肿瘤局部进展率分别是13.9%、18.7%，复发率分别是29.8%、50.8%，平均随访20.4个月，肿瘤局部进展率是10.5%，复发率是34.2%。Kelogrigoris等[2]报道局部进展率是 9.2%。 Choi等[4]等报道局部进展率是 10.5%。Wong等[7]报道特殊/高危部位肝癌RFA联合PEI、非特殊/高危部位单纯RFA、特殊/高危部位单纯RFA肿瘤局部进展率分别是21%、33%、24%，差异无统计学意义，并指出边界不清或失去治疗机会的肿瘤仍有较高的肿瘤局部进展率。

1.2.3 生存率 指首次RFA到患者死亡的概率。翟博等[9]认为特殊/高危部位肝癌患者的生存率很难精确把握，肿瘤部位是不是预后的独立因素尚无事实依据。 Kelogrigoris等[2]报道 1、2、3 年的生存率分别是 82.6%、67.3%和 54.1%。 Wong等[7]报道随访 12个月，特殊/高危部位和非特殊/高危部位的生存率分别是87%和100%，随访24个月的生存率分别是77%和 80%。 Song等[5]报道 1、2 年生存率分别是97.2%、97.2%，无并发症的生存率分别是60.8%、42.7%，无疾病存活的中位时间是16.1个月。可见RFA特殊/高危部位肝癌有着比较高的3年内生存期。

RFA治疗特殊/高危部位肝癌是安全、有效、可行的。它可以达到非常理想的肿瘤完全坏死率，较低的局部进展和复发率，比较高的3年内生存率，并且和非特殊/高危部位肝癌射频消融无显著差异。但是我们认为该技术要由训练有素、心理素质良好且有着丰富介入经验的医师操作，只有这样才可以达到更加理想的治疗效果并减少相关并发症的发生。

1.3 并发症

通常我们所说的和RFA相关的严重并发症（如果不处理）是指将威胁患者生命，或者延长患者住院时间的症状，其他都视为微小并发症[10]。 Wong 等[7]报道RFA治疗非特殊/高危部位肝癌没有发现严重的并发症，所有严重并发症都发生在特殊/高危部位肝癌。为了保证RFA治疗特殊/高危部位肝癌的安全性和有效性，主张RFA的次数越少越好。

1.3.1 相关因素 文献报道，RFA治疗肝癌的相关的并发症与病灶部位和大小、操作者经验、穿刺次数等因素有关，还与消融针的类型和通过肝实质的穿刺路径有关。钱超文等[11]就曾详细介绍过布针的技巧。

1.3.2 轻度并发症 潘杰等[12]在全麻下行特殊/高危部位肝癌的RFA治疗，让患者在手术过程中没有痛苦，做到更加人性化。Choi等[4]报道51%患者有不同程度的上腹痛，且有17%患者无法忍受，需要药物治疗。37%患者表现为消融术后综合征（指术后出现的发热、全身不适、局部疼痛、恶心呕吐、呃逆等症状群）。Chopra等[13]报道术后1周内均有疼痛患者占75%，发热占50%，关节痛和右肩痛占12%，未发现胆囊病变。Wong等[7]报道特殊/高危部位肝癌RFA联合PEI、非特殊/高危部位单纯RFA、特殊/高危部位单纯RFA的并发症发生率差异没有统计学意义。但我国学者却报道了特殊/高危部位肝癌和非特殊/高危部位肝癌RFA治疗后并发症的发生率却有统计学意义[11]。 孙崇启等[14]认为 RFA 联合 PEI治疗特殊/高危部位肝癌并发症发生率是3.7%，单纯RFA则是25.0%，两者差异有统计学意义。Kelogrigoris等[2]报道微小并发症的发生率是9.5%。Curley等[15]报道膈顶部肝癌在开腹或腹腔镜下进行可以减少并发症的发生。 Teratani等[3]报道特殊/高危部位1个月内的并发症发生率是5.8%，非特殊/高危部位是3.5%，两组并发症的发生率差异没有统计学意义。主张让有丰富介入经验的医师完成该技术，缺乏经验的医师操作会导致更低的完全坏死率和更高的并发症发生率。

1.3.3 胆道损伤 胆道损伤也是一个非常值得关注的并发症。Teratani等[3]报道胆道扩张发生率是2.0%。胆道损伤病例中，靠近大血管的占7.6%，非特殊/高危部位占1.6%，差异有统计学意义。可见特殊/高危部位的胆道损伤率比非特殊/高危部位要略高。Wong等[7]报道胆道损伤仅表现为轻度肝内导管扩张，未出现明显的胆管炎。

1.3.4 重度并发症 Teratani等[3]报道胸腔积液和胃肠道穿孔等严重并发症只见于特殊/高危部位的患者。Song等[5]报道2.1%患者出现包括腹腔内出血、肺梗死、胆汁瘤等严重并发症。Choi等[4]报道了严重的需要特别处理的并发症：轻度肝周脓肿。可见，特殊/高危部位肝癌RFA治疗的严重并发症发生较少，但也时有发生。

1.3.5 病死率 与RFA直接相关的死亡病例非常少见。有意大利学者报道了2320例中有6例死亡病例[16]，韩国学者报道了1139例中出现1例死亡病例[17]，病死率分别是0.3%和0.09%。死亡的原因主要是腹腔内出血2例，肠穿孔2例、腹膜炎导致的感染性休克1例，胆管狭窄导致的肝功能衰竭1例，还有1例死亡原因未查明。特殊/高危部位肝癌RFA治疗的死亡病例也仅偶有发生，需要操作医师认真对待。

2 组合治疗方案

单纯RFA治疗肝癌有其自身的局限性，探索RFA的综合治疗方案也就越来越多，有联合TACE、PEI的，也有术前注入人工胸腹水的。RFA直接使肝癌细胞死亡，TACE使肝癌血管栓塞，局部热量不易散发。RFA前应用TACE可有效的减少肝癌的血供，减少了因血流而带走的热量，使RFA局部热效应更集中，进而提高肝癌完全坏死率。因此单发的＞3.5 cm的肝癌在RFA前可先行TACE治疗[18]。有学者也主张RFA联合PEI治疗肝癌，因为在RFA前注入无水乙醇可以减少热量的散失，无水乙醇可引起凝固性坏死并堵塞肿瘤内微小血管，冷却组织利于消融。无水乙醇通过射频热量升温而且升温的乙醇可以扩大肿瘤的坏死范围。国内学者提出注射无水乙醇的速度要慢，防止无水乙醇流入血管、胆道或反流出针道进入腹腔[19]。RFA联合TACE是很常见的组合方案，大量学者有过这方面的报道。RFA联合PEI也是疗效比较理想的组合方案。但是没有发现RFA联合TACE与RFA联合PEI治疗特殊/高危部位肝癌的疗效对比的相关报道。

RFA与传统的手术切除相比还是个相对陌生的治疗手段，在技术上还有很多的提升空间。国内从事该职业的医师构成复杂，又缺乏正规系统的培训，导致特殊/高危部位肝癌RFA的治疗效果和并发症的发生也参差不齐。尽管RFA治疗特殊/高危部位肝癌取得了比较理想的疗效，但其长期疗效的评价还要长期的随访和观察，与传统手术切除相比，RFA还需要大量的前瞻性随机对照组的研究。

对于不能或不愿接受手术切除的肝癌患者，非手术治疗显得尤为重要。临床上RFA组合治疗方案有很多种，如联合TACE、PEI等，更有学者使用激光消融治疗特殊/高危部位肝癌，这些方案让人耳目一新，也都取得了比较好的疗效。随着外科手术与介入治疗相结合，肝癌的治疗前景将更加广阔，也将为提高患者生存率、改善生存质量提供保证，但是仍需大宗临床试验的研究。同时也应充分考虑个体因素，选择最佳序贯联合治疗方案。总之，RFA与其他治疗方法的结合将是不能手术切除的特殊/高危部位肝癌的研究方向。

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