原发性失眠症多导睡眠脑电图研究及相关分析*

潘胜珂 姚培芬 李华芳

充足的睡眠、均衡的饮食和适当的运动，是国际社会公认的三项健康标准。睡眠是人类不可缺少的生命活动。睡眠占人一生中大约1/3的时间。睡眠与人们的生理和心理功能密切相关。随着社会的发展，生活节奏日益加快，失眠问题逐渐突显出来，临床患者反映主要表现在入睡或睡眠维持困难，是睡眠质量及数量达不到正常需求的一种主观感觉。失眠的诊断不仅依赖于主观评价，也需要客观监测指标—多导睡眠脑电图(Polysomnography，PSG)，作为失眠诊断的金标准，将更有助于临床诊断、治疗效果评定以及病理生理机制探究。

1 失眠问题现状

失眠症主要有四大诊断标准—美国睡眠医学研究院(AASM)制定ICSD，美国精神疾病诊断与统计手册第4版(DSM-IV)，国际疾病分类第10版(ICD-10)和中国精神障碍分类与诊断标准第3版(CCMD-3)。DSM-IV原发性失眠症诊断标准为:(1)主诉或是入睡困难，或是难以维持睡眠，或是睡眠质量差;(2)这种睡眠紊乱每周至少发生3次并持续1个月以上;(3)日夜专注于失眠，过分担心失眠的后果;(4)睡眠的质和/或量的不足引起患者明显的苦恼或影响其社会及职业功能。排除躯体疾病或精神障碍导致的继发性失眠［1］。

持续失眠常使人沮丧、焦躁，是心境障碍的一个危险因子和先兆，在普遍人群中有较高的发病率，是酗酒和滥用药物、抑郁症、焦虑症的高危因素［2］，已成为全球共同关注的社会健康问题。流行病学研究，由于国际上定义失眠症的标准不同，其患病率8% ～40%不等。如果以在任何时间出现的入睡困难，难以维持睡眠，清晨觉醒和/或无恢复性睡眠等失眠症状，有20%～30%的人口存在［3，4］。采用DSM-IV 的诊断标准，失眠的患病率约为 20%［5］。2012年英国睡眠调查(GBSS)［6］结果显示:约有50%的公民可能存在失眠问题，影响到了日间功能，其中精力和情绪方面最为突出。失眠伴有心境障碍的研究组合更容易损害日间功能，患病年龄和损害程度呈负相关。

2 多导睡眠脑电图监测

目前关于失眠症的诊断项目较多，其中PSG监测被认为是评估睡眠状态的金标准，已成为睡眠医学研究极其重要的、不可替代的工具。它属于自发脑电技术，反映脑功能状态指标，反映了与复杂行为和精神病理症状相关的遗传学特征，具有生物标志的属性［7］。

2.1 监测条件

2.1.1 实验室条件 为无干扰的单人屏蔽睡眠室(遮光、隔音、室温18～22℃、湿度50% ～70%、铺地毯)及单独描记间，连续同步记录夜间5～9 h的生理参数。

2.1.2 睡眠描记技术［8］包括(1)脑电图(EEG)、眼动图(EOG)、肌电图(EMG)，监护导联方式获取心电图(ECG);(2)鼾声;(3)鼻气流;(4)胸腹运动;(5)血氧饱和度;(6)体位及肢体活动。

2.2 监测指标 1968年Rechtschaffen和Kales制定《人类睡眠阶段标准化术语、技术及划分系统手册》，简称R＆K标准，成为了临床睡眠医学评定的标准［9］。2007年AASM协会综合了睡眠分期标准(R＆K)和呼吸紊乱监测分析标准［10］，制定出新标准，得到了美国和欧洲大部分睡眠中心的支持，我国也已采用该标准。

睡眠指标分为三部分，睡眠进程、睡眠结构、REM测量值。(1)睡眠进程:总记录时间(TRT)为从受试者关灯开始记录至开灯终止记录所需时间;睡眠潜伏期(SL)为熄灯至S1出现的时间。醒起时间(EMAT)为最后觉醒至起床所花时间。醒觉时间(ATA)为睡眠开始至最后觉醒前的觉醒时间。运动觉醒时间(MAT)为睡眠开始至最后觉醒前之间由于躯体运动所致不完全觉醒的时间。醒觉次数(AT)为整个睡眠觉醒次数累计和。实际睡眠总时间(TSA)为入睡至最后觉醒时间减去期间觉醒的时间。觉醒睡眠比(A/TSA)为觉醒时间与睡眠总时间之比。睡眠效率(SE)为睡眠总时间与总记录时间之比。睡眠维持率(SMT)为睡眠总时间与入睡至最后觉醒时间之比。(2)睡眠结构:睡眠各阶段占整个睡眠时间的百分比，即N1%、N2%、N3%，REM%。(3)REM测量值:REM睡眠潜伏期(RL)为入睡至第一个REM出现之间的时间。成人通常70～90 min。REM睡眠次数(NRP)为整夜REM周期出现的数目，正常4～5次。REM强度(RI)为REM活动度/睡眠总时间。REM密度(RD)为REM活动度/REM时间，正常50%～90%。REM睡眠时间(RT)，为整夜REM所占时间，正常为20% ～25%。

3 PSG应用及相关分析

3.1 失眼症PSG监测结果 慢性失眠患者由于警觉性和浅睡比例较高，常判断不清入睡与觉醒的界限，表现为对失眠的严重程度常有夸大，但PSG监测指标并没有那么严重，日间功能受损状况与患者所述的睡眠缺失程度不成比例，有过分估计自己失眠的特点［11］，可能与其心理素质有关，较多地对睡眠的不合理信念、夜间焦虑等问题［12］，这有必要借助PSG监测来诊断。(1)睡眠进程:和正常人群相比，睡眠总时间TST减少，觉醒次数(AN)、睡眠潜伏期(SL)、觉醒总时间(AT)增加。睡眠启动和整晚的多导脑电图中beta、gamma波增多，预示着自主神经系统的高觉醒态，是导致慢性失眠的重要因素之一［13］。觉醒次数的增多，干扰了睡眠周期的正常转换(REM常被剥夺)，引起睡眠结构紊乱。临床上，主观睡眠潜伏期较监测值明显延长，与患者的焦虑水平呈正相关，提示焦虑症状在主客观睡眠质量差异中起到关键的作用［14］。(2)睡眠结构:失眠症患者睡眠结构比例失衡，S1阶段多、慢波睡眠(SWS)减少，而S2阶段睡眠无改变，REM减少，表明原发性失眠患者深睡眠减少，相对地浅睡眠增多，更趋向于认为自己处于觉醒之中。从而高估睡眠潜伏期和觉醒时间，低估睡眠时间。原发性失眠患者对总睡眠时间的主、客观评估存在差异［15］，用睡眠知觉(%)=主观睡眠时间/客观睡眠时间×100%，来鉴别主观性失眠和客观性失眠。原因可能是由于在NREM的N2期beta、sigma波的频率增加，提示存在睡眠过程中皮层高觉醒和保护机制，可以用来出现未恢复性(主观)失眠的原因［16］。(3)REM测量值:失眠症患者REM潜伏期延长，REM睡眠时间延长，REM睡眠次数(NRP)少，REM强度(RI)及REM密度(RD)降低，睡眠效率明显降低，两组间差异有显著性差异。REM睡眠量少及REM活动度低，常导致对整个睡眠状态主观评估上的不满意。伴有抑郁情绪的失眠症患者PSG显示:以REM活跃为特征，慢波睡眠(SWS)减少，快波睡眠位相前移和数量增加，第一次REM启动潜伏期缩短，REM期数增多。REM睡眠的数量、强度和密度均有所增加，这可以用来帮助鉴别原发性失眠症和抑郁症所伴发的抑郁症状。

原发性失眠症患者存在睡眠进程和睡眠结构各参数的改变，在睡眠进程、睡眠结构和REM测量值各方面与正常人对比均有显著性差异。睡眠结构比例失衡的生物学特征性改变，提示除心理治疗外还应结合药物治疗以矫正睡眠参数的异常，帮助恢复睡眠结构。

3.2 循环交替模式(Cyclic alternating pattern，CAP)分析 循环交替模式CAP是在PSG的基础上进行分析，它存在于正常睡眠，反映了睡眠的微观结构［17］，在非快动跟睡眠期NREM以不超过60 s间隔周期性出现，明显突出于背景的短暂性脑电事件发放为特点，意味着睡眠不稳定性和/或受到干扰。

一个CAP循环包括一个A时相和一个B时相，A时相可以分为3个亚型，当脑电同步化增加和深睡眠时A1最常见，与脑电同步化的建立及保持密切相关，标志着脑继续保持睡眠的努力，A2、A3主要集中在脑电向不同步化移行的过程中，构成了中枢神经系统的觉醒［18］。原发性失眠患者的CAP比例增加，其中在N1、N2期增加尤为明显，但是在SWS没有变化;A相3期的比例均增加，更提示了高级中枢的觉醒态［19］。CAP比例反映觉醒不稳定状态，且与主观感觉睡眠质量呈负相关，CAP率越高睡眠质量就越差，可作为主观性失眠的标识。

4 在药物研发中的作用

临床应用的镇静催眠药物有许多类别，新药临床试验结合多导睡眠脑电图分析，有助于药物疗效评价和指导用药。

苯二氮 类药物:氯硝西泮、阿普唑仑等。不良反应较多，存在药物依赖、戒断反应，临床已较少使用。非苯二氮 类药物:佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆等，起效快，减少睡眠潜伏期，提高睡眠效率，减少觉醒次数［20］，适于临床推广。抗抑郁药物:多虑平［21］改善入睡后觉醒时间(WASO)，减少睡眠潜伏期(LPS)、提高睡眠效率(SE);曲唑酮［22］减少觉醒次数，增加慢波睡眠(SWS);新型的5-HT2A受体反相激动剂nelotanserin［23］可以维持睡眠进行，减少睡眠阶段的转换、觉醒次数，不影响睡眠时间(TST)和睡眠潜伏期(LPS)。

其他新型药物有:褪黑素受体激动剂-雷美尔通［24］，可以减少睡眠潜伏期(LPS)，副反应轻、中度。加坡沙朵(gaboxadol)［25］可增加总睡眠时间(TST)、慢波睡眠(SWS)，改善入睡后觉醒时间(WASO)，但不减少睡眠潜伏期(LPS)，改善主观睡眠质量评价。orexin受体阻断剂［26］，提高睡眠效率(SE)，减少睡眠潜伏期(LPS)，减少觉醒次数(WASO)，提高睡眠质量。

综上所述，我们认为对失眠症患者行PSG监测是有必要的，它有助于发现睡眠进程中的异常，对失眠症患者睡眠质量的评价是可行的，不仅为临床治疗提供参考，而且有助于主、客观性失眠症的鉴别诊断。同时PSG研究联合脑影像学、CAP分析、临床量表评定等多种方式，在原发性失眠症的发病机制、预防、治疗方面将有新发现，值得重点关注。

［1］American Psychiatric Association，American Psychiatric Association.Task Force on DSM-IV.Diagnostic and statistical manual of mental disorders:DSM-IV［M］.Amer Psychiatric Pub Inc，1994:325-326

［2］Ford DE，Kamerow DB.Epidemiologic study of sleep disturbances and psychiatric disorders［J］.JAMA，1989，262(11):1479-1484

［3］Morin CM，LeBlanc M，Daley M，et al.Epidemiology of insomnia:prevalence，self-help treatments，consultations，and determinants of help-seeking behaviors［J］.Sleep Med，2006，7(2):123-130

［4］Ohayon MM.Epidemiology of insomnia:what we know and what we still need to learn［J］.Sleep Med Rev，2002 ，6(2):97-111

［5］Roth T，Coulouvrat C，Hajak G，et al.Prevalence and perceived health associated with insomnia based on DSM-IVTR;International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，Tenth Revision;and Research Diagnostic Criteria/InternationalClassification ofSleep Disorders，Second Edition criteria:results from the America Insomnia Survey［J］.Biol Psychiatry，2011，69(6):592-600

［6］Espie CA，Kyle SD，Hames P，et al.The daytime impact of DSM-5 insomnia disorder:comparative analysis of insomnia subtypes from the Great British Sleep Survey［J］.J Clin Psychiatry，2012 ，73(12):1478-1484

［7］张明岛，陈兴时，王继军.精神科应用脑电生理技术的循证医学研究进展［J］.中华精神科杂志，2006，39(4):250-251

［8］邢秀颖，许晶，王俊平，等.晚发性抑郁患者睡眠障碍的多导睡眠图研究［J］.中华行为医学与脑科学杂志，2011，20(2):131-133

［9］Rechtschaffen A，Kales A.A manual of standardized terminology，techniques and scoring system for sleep stages of human subjects［S］.Bethesda:National Institutes of Health，1968

［10］The AASM manual for the scoring of sleep and associated events:rules，terminology and technical specifications［M］.American Academy of Sleep Medicine，2007

［11］孙阳，杨志杰，古雅兰，等.失眠症患者睡眠质量、心理健康状况及其多导睡眠图研究［J］.中国行为医学科学，2006，15(6):498-500

［12］胡庆菊，王继丰，孙红梅.心理治疗合并阿普唑伦治疗失眠症的对照研究［J］.中国行为医学科学，2006，15(4):348

［13］Riemann D，Kloepfer C，Berger M.Functional and structural brain alterations in insomnia:implications for pathophysiology［J］.European Journal of Neuroscience，2009，29(9):1754-1760

［14］Smith S，Truder J.The effect of arousals cluring sleep onset on estimates of sleep onset latency［J］.J Sleep Res，2000，9(2):129-135

［15］张鹏，李雁鹏，赵忠新，等.失眠患者与健康人睡眠感知水平的对比分析［J］.中国现代神经疾病杂志，2008，8(3):216-220

［16］Spiegelhalder K，Regen W，Feige B，et al.Increased EEG sigma and beta power during NREM sleep in primary insomnia［J］.Biological Psychology ，2012，91(3):329–333

［17］Smerieri A，Parrino L，Agosti M，et al.Cyclic alternating pattern sequences and non-cyclic alternating pattern periods in human sleep［J］.Clin Neurophysiol，2007 ，118(10):2305-2313

［18］Terzano MG，Parrino L，Sherieri A，et al.Atlas，rules，and recording techniques for the scoring of cyclic alternating pattern(CAP)in human sleep［J］.Sleep Medicine ，2001，2(6):537 –553

［19］Parrino L，Milioli G，De Paolis F，et al.Paradoxical insomnia:the role of CAP and arousals in sleep misperception［J］.Sleep Medicine，2009，10(10):1139-1145

［20］Erman MK，Zammit G，Rubens R，et al.A polysomnographic placebo-controlled evaluation of the efficacy and safety of eszopiclone relative to placebo and zolpidem in the treatment of primary insomnia［J］.J Clin Sleep Med，2008，4(3):229-234

［21］Krystal AD，Lankford A，Durrence HH，et al.Efficacy and safety of doxepin 3 and 6 mg in a 35-day sleep laboratory trial in adults with chronic primary insomnia［J］.Sleep，2011，34(10):1433-1442

［22］Roth AJ，McCall WV，Liguori A.Cognitive，psychomotor and polysomnographic effects of trazodone in primary insomniacs［J］.J Sleep Res，2011，20(4):552-558

［23］Al-Shamma HA，Anderson C，Chuang E，et al.Nelotanserin，a novel selective human 5-HT2Ainverse agonist for the treatment of insomnia［J］.J Pharmacol Exp Ther，2010，332(1):281-290

［24］Mayer G，Wang-Weigand S，Roth-Schechter B，et al.Efficacy and safety of 6-month nightly ramelteon administration in adults with chronic primary insomnia［J］.Sleep，2009 ，32(3):351-360

［25］Lankford DA，Corser BC，Zheng YP ，et al.Effect of gaboxadol on sleep in adult and elderly patients with primary insomnia:results from two randomized，placebocontrolled，30-night polysomnography studies［J］.Sleep，2008，31(10):1359-1370

［26］Hoever P，Dorffner G，Beně H，et al.Orexin receptor antagonism，a new sleep-enabling paradigm:a proof-ofconcept clinical trial［J］.Clin Pharmacol Ther，2012，91(6):975-985