应力刺激下iNOS/NO在末端病发生过程中的作用机制

王文军 李盛村 鲍捷 王静 王国祥

苏州大学体育学院（江苏苏州 215021）

末端病（Enthesiopathy）是指肌腱、韧带、关节囊纤维层等与骨的附着部分发生劳损或退行性病变，运动员末端病常见网球肘、跟腱止点炎和跳跃膝等。大量研究证实，局部过度应力刺激是末端病发生的主要原因，其病理改变涉及到末端区的肌腱、纤维软骨区、钙化软骨区、骨及腱围等多种组织［1］。近年来研究发现，末端病动物模型的末端区存在大量功能细胞死亡以及组织退化变性，而在相应的部位存在表达增多的诱导型一氧化氮合酶 （inducible nitric oxide synthase，iNOS）。iNOS可以诱导产生持久而大量的一氧化氮 （nitric oxide，NO），可以促进细胞凋亡，破坏细胞外基质等一系列分解代谢。本文就应力刺激下iNOS/NO信号通路在末端病发生发展过程中作用机制作一综述。

1 iNOS/NO信号通路分子机制

NO最早被认为是血管内皮舒张因子，具有舒张血管作用，而现在发现NO能够在不同组织中发挥多种生物学效应［2］。NO由一氧化氮合酶 （nitric oxide synthase，NOS）诱导合成，在哺乳动物体内存在三种不同形式的NOS，即神经型一氧化氮合酶（nNOS）、iNOS、内皮型一氧化氮合酶（eNOS），其中nNOS和eNOS分别表达于神经元细胞和内皮细胞，两者以Ca2+依赖方式合成较低含量的NO，参与机体生理过程［3］；与前两者不同，iNOS是强效的、非钙依赖式合酶，诱导产生大量而持久的NO［4］。在炎症环境中可由多种细胞因子诱导产生iNOS，在软骨细胞内iNOS随着白介素-1（IL-1）和白介素-18（IL-18）上调而升高［5］，另外细胞接受大负荷机械应力刺激，也可以诱导产生iNOS［6］。因此，在末端病动物实验造模过程中，首先由于过度机械负荷刺激而导致末端区组织环境恶化而产生炎性环境。随后应力刺激和炎症环境共存，激活iNOS/NO信号通路参与组织分解代谢，造成组织自我修复不足以代偿破坏过程，从而末端区病变得以发生和发展。

iNOS/NO信号通路介导的末端区病变，实际上是应力应激共刺激引发的一系列的不良循环过程，最终效应是对细胞和细胞外基质产生毒性作用。iNOS/NO信号通路在细胞中的调节变化过程如下［7］：（1）细胞外基质因炎性介质或者机械应力影响而刺激细胞产生信号应答，信号传递至细胞内并激活转录因子蛋白（NF-κB）；（2）NF-κB刺激细胞合成iNOS和环氧化酶-2（cyclo-oxygenase-2，COX-2），iNOS诱导产生大量NO，COX-2催化合成前列腺素E2（prostaglandin E2，PGE2）；（3）PGE2募集更多的炎症细胞，参与炎症反应，NO和超氧化物（superoxide ，O2-）结合导致过氧硝酸盐ONOO-形成；（4）ONOO-使得细胞外基质中胶原氧化硝酸化，继而刺激丝裂原蛋白活性激酶（p38 MAPK）和细胞外调节蛋白激酶1/2（extracellular regulated protein kinases，ERK1/2）磷酸化；（5）p38MAPK进一步激活促炎转录因子NF-κB诱导合成iNOS和COX-2蛋白， 导致NO和PGE2形成［8］。抑制p38 MAPK，ERK1/2或者NF-κB以阻碍iNOS和COX-2蛋白合成，导致NO和PGE2减少，继而发挥抗炎保护效应［9］。 NO和ONOO-合成可以使用iNOS抑制剂阻断，而PGE2可以用COX-2抑制剂阻断［10］。因此，在iNOS/NO信号通路中应用合理的抑制剂可以阻断信号通路传播，中断或者减弱不良循环过程。

2 iNOS/NO信号通路和末端病相关性研究

末端病开始被称为“附着区炎”，它是由La Cava 1952年在描述颈椎韧带附着点的变性疾患时作为一个独立疾病首先提出的，并于1959年正式用 “末端病”的名称［11］，末端病主要用于概括因过度使用而导致腱以及腱周围疼痛和炎症等病理改变的疾患［12］。如今，末端病的名称已被人们所接受，研究者采用各种方法对末端区正常解剖结构及末端病的发生机制进行研究，对末端病的认识正逐步深化［13］。

NO最早的生物学效应被认为是促进血管舒张，因此eNOS诱导的NO在末端病中的作用也较早地被研究。扈盛等［14］采用电刺激跳跃法制造末端病模型，观察末端病大鼠跟腱末端区eNOS的分布规律，结果发现对照组主要在腱围处有eNOS大量表达；造模组大鼠跟腱、纤维软骨、钙化软骨、跟骨、骨髓腔、腱骨关节面及腱围等部位eNOS表达明显，其中腱围及骨髓腔处表达最多。与其结果一致，黎明等［15］的研究发现末端病大鼠在跟腱、纤维软骨、跟骨、骨髓腔、腱骨关节面及腱围均可见大量eNOS表达。末端区各部位无论是在代偿适应期还是在损伤康复期，eNOS的表达总是会比正常生理状态时表达有所增加。eNOS在末端病大鼠模型中各部位普遍表达升高，诱导产生少量NO，参与在机体为适应机械负荷时出现的代偿反应，主要与血管增生有关［16］。

黎明等［15］在实验中也发现末端病组跟腱、纤维软骨、钙化软骨、跟骨区及腱骨关节面iNOS表达显著增多。与eNOS相比，iNOS可以诱导大量NO，可能介导组织损伤过程，与末端病的发生发展关系更为密切。末端区组织修复和损伤是一个连续进行的动态过程，由于机械负荷、炎症反应等因素导致的组织破坏超过机体修复能力而发生末端病［17］。iNOS/NO信号通路是感受应力刺激和炎症应答的信号系统，研究者主要从末端病模型中发现iNOS在末端区大量表达，可能参与末端病发病过程。史清钊等［18］采用电击跳跃法建立大鼠跟腱末端病模型，该模型在HE染色中观察到典型的末端病病征。结果发现，跟腱末端病大鼠末端区包括跟腱、纤维软骨区、钙化软骨区和腱骨关节面等组织均出现iNOS和白介素-6（IL-6）阳性细胞，并且在经过4天安静饲养后，IL-6、iNOS含量仍高于安静对照组，提示iNOS和末端病发病机制有重要联系，并且iNOS能够持久而稳定地作用于末端病大鼠自然恢复期。此外，王和平等［19］更加直接而有针对性地研究了iNOS在末端病大鼠跟腱末端区的表达和分布。其研究结果显示，与对照组相比，末端病模型组大鼠跟腱、纤维软骨及钙化软骨区的iNOS表达具有非常显著差异，腱骨关节面、跟骨区差异有显著性差异，空白对照组均无iNOS阳性表达，据此可排除内源性过氧化物酶干扰。Szomor等［20］对机械应力刺激导致的肌腱损伤模型进行研究，并且检测了iNOS、eNOS和nNOS三种一氧化氮合酶亚型的mRNA表达水平，结果发现，经过过度应力刺激后，大鼠肌腱末端区组织三种亚型的NOS都有所增加，以iNOS的增加幅度最为明显。

上述结果表明，NO水平和机械刺激负荷保持一致，在生理水平机体产生少量NO是肌腱和纤维软骨区等组织重塑过程所必需的，而当适当的机械刺激产生较高水平的NO时，末端区各组织产生适应，通过促进血管再生，增加血流量和基质合成以及细胞增殖，加速肌腱、纤维软骨区的功能适应和恢复。Madhavan等［21］研究报道，利用循环拉伸刺激（cyclic tensile strain，CTS）装置对从关节软骨组织中获取的软骨细胞进行反复拉伸，抑制了由IL-1β诱导的促炎基因的转录表达，机械刺激结束后影响仍会持续，其持续效益与拉伸刺激的时间密切相关。然而，长期过度负荷导致末端区产生大量iNOS，诱导产生大量的NO在末端区局部聚集，形成一个以p38 MAPK、NF-κB、COX-2和PGE2等多种因子参与的组织分解代谢恶性循环，最终破坏末端区肌腱、纤维软骨、腱骨关节面等组织。

3 iNOS/NO信号通路与末端病细胞凋亡

末端病中组织中过度激活的iNOS/NO信号通路，对末端区各组织内的功能细胞有毒害作用。末端区主要组织中存在肌腱细胞、纤维软骨细胞和软骨细胞等，大量NO的产生与这些功能细胞的凋亡或死亡有关。细胞凋亡是组织退化变性的基础，也是末端病病理改变的条件之一。NO通过多种途径促进末端区中肌腱细胞、软骨细胞和纤维软骨细胞凋亡。胡亚哲等［22］研究结果表明，末端病发生时，末端区跟腱、纤维软骨区、腱围组织、腱骨关节面软骨、跟骨和骨髓等部分的细胞凋亡明显增多，其中以跟腱、纤维软骨区、腱围组织、关节软骨面、骨髓腔等处的细胞凋亡指数增加最为明显。这些细胞凋亡指数异常增高的区域与其他研究者报道的末端病大鼠末端区iNOS异常升高的部位基本一致［19］，由此推测iNOS/NO信号通路参与了末端病发病中末端区的细胞凋亡调控过程。

iNOS在末端病发生过程中过量表达，与功能细胞凋亡发生较多的部位高度一致。大量研究已经证实iNOS/NO信号通路激活可以促进软骨细胞凋亡，并且细胞凋亡的发生和激活p38MAPK介导的凋亡途径有关［23］。 Wu等［24］将一组人类软骨细胞和NO外源性供体SNP（sodium nitroprusside）共同培养，另一组将软骨细胞和脂多糖（lipopolysccharide，LPS）、干扰素（IFN-γ）共同培养，产生内源性NO，研究结果显示两种方式均引起活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）和细胞色素C水平上升，同时细胞凋亡标志物天冬氨酸蛋白水解酶-3（caspase-3）增加。相似的细胞培养液中，使用NOS抑制剂L-NMA进行干预后，NO水平降低，同时细胞凋亡标志物也伴随减少［25］。iNOS诱导出的NO通过引起凋亡蛋白caspase-3的表达而参与细胞凋亡。

进一步的研究更确切地解释了iNOS/NO信号通路促进细胞凋亡的分子机制。Wang等［26］采用新的NO供体NOC-18来产生NO，采用流式细胞术和末端标记法来检测NO诱导的兔关节软骨细胞凋亡情况，结果显示p38MAPK、NF-ΚB、caspase-3等蛋白表达增加，并且NO供体NOC-18引起的细胞凋亡具有浓度依赖性，而这种细胞凋亡可以被p38MAPK特异性抑制剂SB203580减弱。该研究表明，末端病中软骨细胞凋亡与NO浓度存在依赖性，而这种NO促进凋亡的机制与p38MAPK信号激活密切相关。p38MAPK通过激活软骨细胞内NF-κB和caspase-3活性产生细胞凋亡作用［27］。 Cheng等［28］通过抗氧化剂SeMet预处理软骨细胞，显著抑制了软骨细胞中由IL-1β诱导产生的NO和PGE2，并且也减弱了p38MAPK活性。抗氧化剂减少NO浓度和p38MAPK活性的效应可能是通过终止ONOO-产生而实现，继而阻止了iNOS/NO信号通路传播形成的恶性循环。此外，有研究证实在半月板中纤维软骨细胞的凋亡也是通过p38MAPK途径介导的，细胞凋亡与iNOS表达增多有关［29，30］，这可能也是末端区纤维软骨细胞凋亡途径。虽然末端病中肌腱细胞的凋亡与iNOS/NO信号通路密切相关，但并没有研究明确指出其过程也是p38MAPK介导的，其机制有待于今后继续研究。

NO诱导除了可以通过p38MAPK介导的细胞凋亡途径对末端病各部位产生影响之外，也有研究表明NO可以通过参与对细胞线粒体功能的损害而发挥其毒性作用。Whiteman等［31］通过使用人类关节软骨来研究过氧硝酸盐（Peroxynitrite）导致的细胞死亡机制，结果发现增加过氧硝酸盐可以促进细胞内Ca2+的增加和线粒体功能障碍，但是在这个过程中没有发现凋亡标志物caspase-3激活。这表明，NO导致的细胞内线粒体功能障碍是一条非caspase依赖的细胞凋亡新途径。

以上研究表明，iNOS诱导大量NO，激活p38MAPK信号通路，引起下游凋亡调控蛋白caspase-3的增加而执行细胞凋亡。凋亡过程中可能同时伴有细胞内线粒体功能障碍，而引起非caspase依赖的细胞凋亡途径。由此可见iNOS/NO信号通路和末端病发生中的细胞凋亡紧密相关，但是其确切分子机制需要更多深入的研究。

4 iNOS/NO信号通路与末端病组织中细胞外基质

末端区各组织中除了细胞外，还有大量的细胞外基质，而细胞外基质中的营养成分、结构比例的变化是末端病发生的重要因素。iNOS/NO信号通路引起细胞凋亡的作用部分地通过细胞外基质的变化而影响，细胞凋亡又反过来影响细胞外基质的变化。大量NO对肌腱细胞、纤维软骨细胞及软骨细胞的外基质有重要影响。iNOS/NO信号通路激活而对细胞外基质产生的最大影响就是上调基质金属蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMPs）。MMPs是一系列破坏细胞外基质的蛋白酶，研究发现肿瘤坏死因子TNF-α和IL-1等均可以通过激活p38MAPK来诱导MMP-13的表达［32］，进而参与末端区中的细胞外基质破坏。有体外研究使用大鼠巨噬细胞与NO及活性氮颗粒（reactive nitrogen species，RNS）共培养，也可以调节MMP-9活性［33］。 另外，有研究发现，对细胞采用抗氧化剂预处理，能阻止NO和O2-合成ONOO-的过程，抑制MMPs类蛋白活性［34］。Molloy等［35］对取材于损伤肩袖的肌腱细胞进行培养，结果发现iNOS对肌腱细胞外基质的影响类似于软骨细胞，使用NO刺激干预后MMP-10表达升高，刺激胶原（I、III、IV）和蛋白聚糖的更新，增加肌腱的重建速率。这些研究都表明了NO及其氧化衍生物（例如ONOO-）参与上调末端区中肌腱细胞和软骨细胞外基质中的MMPs活性，是引发末端区细胞外基质降解退化的因素之一。

iNOS/NO信号通路也可以通过促进PGE2等炎性介质而抑制细胞外基质的胶原和多糖合成。Otsuka等［36］在骨关节炎感染的软骨中发现，软骨组织中的PGE2像NO一样升高。PGE2是COX-2的激活产物，根据其浓度不同可以在软骨中发挥分解和合成效应，而高浓度的PGE2可以联合IL-1β降解人和牛软骨基质的蛋白聚糖［37］。 Bhat等［38］在研究中采用iNOS选择性抑制剂S-methylisothiourea和两种COX-2的抑制剂（rofecoxib，mefenamic acid）来观察其对骨关节炎软骨的影响，结果发现三种抑制剂均可改善关节炎软骨中细胞外基质环境，并且联合使用三种药物对关节炎的临床表现改善效果最为明显。

就iNOS/NO信号通路传递途径而言，NO增多引起NF-κB的激活，从而使COX-2活性增加，继而催化PGE2的产生［39］，PGE2募集炎症细胞聚集在末端区产生炎症环境，因而组织局部IL-1、IL-6、TNF-α等细胞因子增多［40］，引起以iNOS/NO为中心的恶性循环过程持续发展，最终促进末端病的发生发展。目前对iNOS/NO和末端病中软骨细胞的外基质降解相关研究较多，关于肌腱细胞外基质受NO影响的研究较少。

5 展望

应力刺激和炎症反应激活iNOS/NO信号通路与末端病的发生发展有重要联系。研究证实iNOS能够诱导产生大量NO参与末端区分解代谢，引起细胞凋亡和基质降解。目前研究多集中于软骨细胞和iNOS/NO的关系，而且iNOS/NO引起的一系列细胞内分子发生机制还不够清楚，特别是肌腱中iNOS/NO信号通路的作用机制有待今后继续深入研究。抑制iNOS/NO信号通路中的一些组分，可能有助于抑制末端病的发展。

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