大剂量重组人促红细胞生成素对早产儿早期神经行为发育及贫血的影响

韩静，周翔，罗小燕

(深圳市龙岗区妇幼保健院新生儿科，广东深圳518172)

大剂量重组人促红细胞生成素对早产儿早期神经行为发育及贫血的影响

韩静，周翔，罗小燕

(深圳市龙岗区妇幼保健院新生儿科，广东深圳518172)

目的探讨大剂量重组人促红细胞生成素(EPO)对早产儿早期神经行为发育及贫血的影响。方法将2009年5月至2012年5月入住我院的60例早产儿随机分为对照组与观察组各30例，两组患儿均给予常规的治疗。同时于出生后1 d、2 d、3 d分别经静脉给予EPO 1 000 U/kg(实验组)和250 U/kg(对照组)。比较两组血红蛋白(Hb)、红细胞压积(Hct)、网织红细胞计数(Ret)以及血清铁蛋白(SF)的动态变化，纠正胎龄40周时的新生儿神经行为测定(NBNA)评分，1、3个月时进行脑干诱发电位(ABR)检查，并比较两组患儿异常发生率。结果(1)观察组Hb、Hct、Ret以及SF动态变化结果均明显优于对照组，且二者差异有显著统计学意义(P＜0.01)；(2)在纠正胎龄满40周时，对照组NBNA得分为(35.09±2.18)分，观察组NBNA得分为(38.52±1.69)分，两组比较差异具有统计学意义(P＜0.05)；1、3个月时ABR大剂量EPO组异常发生率明显低于普通剂量组，差异有统计学意义(P＜0.05)。结论大剂量重组人促红细胞生成素对早产儿早期神经行为发育具有重要的促进作用，且比常规剂量重组人促红细胞生成素更能够有效地预防早产儿贫血。

重组人促红细胞生成素；早产儿；早期神经行为发育；贫血

系统性应用重组人类基因促红细胞生成素(Recombinant human erythropoietin，rhuEPO)能够有效地预防早产儿贫血症状，且临床上未出现明显的副作用。近年临床研究发现，促红细胞生成素(EPO)及其受体(EPOR)在脑组织中有低水平的表达能力，具有调节胚胎发育以及营养保护神经等方面的作用，营养rhuEPO能够显著地减轻多种动物模型的脑部损失。但是rhuEPO是否会影响到早产儿的神经系统发育，尚未探明[1]。本研究在此临床研究背景的基础上，着重探讨了大剂量EPO对早产儿早期神经行为发育及贫血的影响，并与常规剂量进行对照分析，现将结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2009年5月至2011年11月入住我院的60例早产儿的临床资料，均为出生1 d的婴儿，其中男性36例，女性24例；胎龄(26～32)周，平均(29.13±5.52)周；体重1 620～1 982 g，平均(1 795±55)g。本组患儿均无凝血功能障碍、红细胞增多症、溶血、先天性发育异常以及严重的感染等症状。将60例患儿随机分为对照组与观察组各30例，两组患儿在性别比、年龄、体重、出生时血红蛋白含量(Hb)、网织红细胞计数(Ret)以及出生后5 min Apgar评分等方面差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法两组患儿均给予常规的治疗，同时在生后1 d、2 d、3 d分别经静脉给Epo 1 000 U/kg (实验组)和250 U/kg(对照组)(采用深圳赛保儿生物药业有限公司，rhu-EPO赛博尔3 000 IU/10支/盒)。

1.3 观察指标分别于治疗过程中及治疗后每周取静脉血0.5 ml，对血红蛋白(Hb)、红细胞压积(Hct)、血清铁蛋白(SF)、网织红细胞(Ret)进行观察，期间严格控制采血量，并登记其采血总量。

1.4 评价方法比较两组早产儿在纠正胎龄40周时的新生儿神经行为(NBNA)评分得分，及在1、3个月时脑干诱发电位(ABR)异常发生率。NBNA的评估由专业医务人员操作。内容包括行为能力(6项，共12分)、被动肌张力(4项，共8分)、主动肌张力(4项，共8分)、原始反射(3项，共6分)、一般估价(3项，共6分)。每项评分为3个分度，即0分、1分和2分，满分为40分。

1.5 统计学方法本研究中的数据均由SPSS10.0软件进行统计及分析，计数资料采用卡方检验，计量资料采用t检验，组间差异以P＜0.05表示具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿血清Hct动态变化比较对照组与观察组患儿在出生后第1周、第2周以及第3周，差异均存在统计学意义。自第2周开始，随着周龄的逐渐增大，对照组与观察组患儿Hct呈现逐渐下降的趋势，且观察组下降幅度小于对照组，见表1。

表1 两组患儿Hct动态变化比较

表1 两组患儿Hct动态变化比较

组别例数治疗前治疗后对照组观察组t值P值30 30 0.55±0.05 0.56±0.02 0.626＞0.05 1周0.42±0.03 0.45±0.07 4.020＜0.01 2周0.37±0.03 0.42±0.04 5.669＜0.01 3周0.35±0.03 0.39±0.04 5.011＜0.01 4周0.30±0.05 0.33±0.03 8.712＜0.01

2.2 两组患儿血清Hb治疗前后比较观察组与对照组治疗前后Hb比较差异有统计学意义，观察组治疗后Hb均明显高于对照组(P＜0.01)，见表2。

表2 两组患儿Hb动态变化比较

表2 两组患儿Hb动态变化比较

组别例数治疗前治疗后对照组观察组t值P值30 30 175.32±15.61 174.43±16.01 0.525＞0.05 1周143.33±18.02 152.25±19.38 5.001＜0.01 2周124.45±16.62 141.38±18.00 4.099＜0.01 3周115.52±10.03 136.39±12.33 5.762＜0.01 4周107.77±7.26 122.33±10.03 9.003＜0.01

2.3 两组患儿血清Ret治疗前后比较对照组患儿自出生后，血清Ret呈现逐渐下降的趋势，观察组则逐渐上升，随着周龄的增加，于第3周时出现下降趋势，观察组要明显高于对照组，且两组差异有显著的统计学意义(P＜0.01)，见表3。

表3 两组患儿Ret动态变化比较

表3 两组患儿Ret动态变化比较

组别例数治疗前治疗后对照组观察组t值P值30 30 3.18±1.11 3.38±1.25 0.232＞0.05 1周3.03±0.36 3.66±1.22 3.556＜0.01 2周2.65±0.33 4.31±1.56 4.378＜0.01 3周2.44±0.32 4.66±1.67 5.627＜0.01 4周2.01±0.22 4.02±1.08 8.227＜0.01

2.4 两组患儿血清治疗前后SF情况比较观察组治疗前后SF比较差异有统计学意义，对照组治疗前后比较差异无统计学意义(P＞0.05)，观察组治疗后各周SF值均显著高于对照组(P＜0.01)，见表4。

2.5 两组早产儿NBNA评分比较在纠正胎龄满40周时，对照组NBNA得分为(35.09±2.18)分，观察组NBNA得分为(38.52±1.69)分，二组比较差异具有统计学意义(P＜0.01)。

2.6 两组患儿在1、3月时脑干诱发电位(ABR)异常发生率比较1个月和3个月时大剂量组早产儿ABR异常发生率均低于普通剂量组，其差异均具有统计学意义(P＜0.05)，见表5。

表4 两组患儿SF动态变化比较

表4 两组患儿SF动态变化比较

组别例数治疗前治疗后30 30对照组观察组t值P值18.81±8.92 19.32±9.03 0.334＞0.05 1周20.87±9.36 23.66±10.22 3.767＜0.01 2周22.65±10.33 25.34±11.53 4.556＜0.01 3周22.77±10.32 27.68±11.67 5.022＜0.01 4周24.01±11.22 29.11±12.08 7.818＜0.01

表5 两组患儿1、3个月时脑干诱发电位(ABR)异常发生率比较[例(%)]

3 讨论

随着NICU的广泛应用及早产儿急救技术的成熟，早产儿尤其是极不成熟早产儿和超低出生体儿的存活率明显提高，但其并发症及后遗症的发生率也逐年增加，尤其是早产儿脑损伤、早产儿贫血等严重影响患儿的生长发育，甚至导致神经运动发育迟缓、认知障碍等严重后果[2]。选择有效的临床治疗方式是我院研究的一个十分突出的热点。

促红细胞生成素(Erythropoietin，EPO)是一种作用于骨髓造血细胞，刺激前体红细胞增殖、分化的糖蛋白激素，能增加红细胞容量，提高机体携氧量，临床主要应用于治疗肾性贫血及防治新生儿贫血。近年来有研究证实[3]，EPOR存在于大脑内皮细胞上，外源性EPO与之结合后以胞饮方式进入血脑屏障，在脑缺血时，主要通过抗神经元凋亡、阻断兴奋性氨基酸毒性、阻止一氧化氮生成、抗氧化反应以及神经营养等方式减轻神经细胞炎症反应，促进少突胶质细胞生长[4-5]，对神经细胞具有保护修复作用。同时也有研究表明，EPO及EPOR在大脑神经系统中的浓度与其胎龄成正比[6]，而早产儿体内EPO存在有生理性不足特点：(1)早产儿出生之后，其血红蛋白合成会出现大幅度减少，无法充分地刺激促红细胞生成素的生成；(2)早产儿血液循环中促红细胞生成素清除率大幅增加；(3)早产儿肝脏合成促红细胞生成素所占的比例比较大，肝脏对于缺氧敏感性要明显低于生长，产生的促红细胞生成素会比较少。网织红细胞是反映骨髓造血功能变化的情况；血红蛋白是一种含铁的复合变构蛋白，主要由血红素以及珠蛋白二者结合而成，其功能就是运输氧与二氧化碳，维持血液酸碱平衡；红细胞压积有助于了解红细胞的增多与减少，当各种原因所致的红细胞绝对值增高时，红细胞压积也会有相应的增加。铁是血红蛋白的重要核心部分，机体细胞的功能酶均含有铁，如果铁缺乏可能影响多种重要酶的功能，影响早产儿的神经、心、消化及肺的正常生理功能。

本研究主要采用临床对照的方法对常规剂量与大剂量EPO治疗的早产儿，进行Hb、Hct、Ret以及SF四个指标的比较，然后对比两组患儿NBNA评分及脑干诱发电位(ABR)异常发生率。结果显示：观察组Hb、Hct、Ret以及SF动态变化结果均要明显优于对照组，且两者差异存在显著的统计学意义(P＜0.01)；在纠正胎龄满40周时，对照组NBNA得分为(35.09± 2.18)分，观察组NBNA得分为(38.52±1.69)分，两组比较差异具有显著的统计学意义(P＜0.05)。ABR检查异常发生率在生后1、3个月时明显低于普通剂量组，差异有统计学意义(P＜0.05)。因此推断大剂量EPO对早产儿早期神经行为发育具有重要的促进作用，且能够有效地预防早产儿贫血。

[1]李宇阳,孙晶,刘正娟.促红细胞生成素在胎儿期及新生儿期的非造血作用[J].中国妇幼保健,2006,21(11):1586-1588.

[2]早产儿脑损伤协作组.中国早产儿脑室内出血发生率的多中心调查3768例报告[J].中华儿科杂志,2009,47(1):5-11

[3]Brines ML,Ghezzi P,Keenan S,et al.Erythropoietin crosses the blood-brain barrier to protect against experimental brain injury[J]. Proc NatlAcad Sci USA,2000,97:10526-10531.

[4]杨彦铃.促红细胞生成素对缺血性脑损伤的保护作用[J].中国急救医学,2010,30(7):641-643.

[5]Vitellaro Zuccarello L,Mazzetti S,Madaschi L,et al.Erythropoietin-mediated preservation of the white matter in rat spinal cord injury[J].Neuroscience,2007,144(3):865-877.

[6]Juul SE,Anderson DK,Li Y,et al.Erythropoientin and erythropoietin receptor in the developing human central nervous systen[J].P ediatr Res,1998,43(1):40-49.

Impact of large dose of recombinant human erythropoietin on early neurobehavioral development and anemia of premature children.

HAN Jing,ZHOU Xiang,LUO Xiao-yan.Department of Neonatology,Shenzhen Longgang Maternal and Children Care Service Centre,Shenzhen 518172,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo investigate the effect of high-dose recombinant human erythropoietin hormone on early neurobehavioral development and anemia of premature children.MethodsSixty premature children in our hospital from May 2009 to May 2011 were randomly divided into the control group and the observation group,each was 30 cases.The control group was given conventional dose(250 U/kg)EPO,and the observation group was given high-dose(1000 U/kg)EPO.Then the dynamical changes of Hb,Hct,Ret and SF,and the NBNA scores were compared between the two groups.P＜0.05 indicated that there was a statistically significant difference between the two groups.The paragenesis rate of brainstem evoked potential(ABR)at 1 and 3 months after birth.Results(1)Hb,Hct, Ret and SF value in the observation group was significantly better than those in the control group(P＜0.01).(2)The NBNA score was(35.09±2.18)in the control group and(38.52±1.69)in the observation group,with statistically significant difference between the two groups(P＜0.05).At 1,3 months after birth,the paragenesis rate of brainstem evoked potential(ABR)in the high-dose EPO treatment group was significantly lower than that in the control group(P＜0.05). ConclusionThe high-dose recombinant human erythropoietin EPO has an important role in promoting early neurobehavioral development of premature children,which is also effective in preventing anemia of premature child.

Recombinant human erythropoietin;Premature children;Early neurobehavioral development; Anemia

R722

A

1003—6350（2013）09—1301—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2013.09.0549

2013-01-04)

2009年度广东省深圳市龙岗区科技计划医疗卫生项目(编号：YL-2009017)

韩静。E-mail：szlgfyhj_1978@sina.com