质子泵抑制剂联合伊托必利治疗胃食管反流病18个月疗效观察

牛春燕，汪 雯，李 雷，高保华，单 婕，张 婷，罗金燕

西安医学院附属医院1.消化内科;2.内镜诊疗科，陕西 西安 710077;3.西安交通大学医学院第二附属医院消化内科

目前国际上将胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)分为3种独立类型，我国胃食管反流病专家共识中对GERD的分型与国际一致，即非糜烂性反流病(non-erosive reflux disease，NERD)、糜烂性食管炎(erosive esophagitis，EE)以及Barrett 食管(Barrett esophagus，BE)［1］。GERD 已成为最常见的胃肠功能紊乱性疾病之一，且近年来在全亚洲地区的流行率普遍升高，中国亦然［2-3］。GERD 是一种慢性疾病，停药后半年的食管炎及相关症状的复发率分别为80%和90%［4］，经初始治疗后，通常需采取维持治疗，因此维持治疗是巩固疗效、预防GERD 复发的重要措施。目前，有关GERD 维持治疗的长期观察研究较少，而且治疗方案以质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)为主。如果PPI 联合促动力剂治疗GERD，疗效是否会更为理想?为此设计了本次为期18个月的前瞻性、随机、开放的临床研究，以观察PPI 联合促动力剂维持治疗对GERD的疗效，并评价维持治疗的安全性和耐受性［5］。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年3月－2010年9月在我科就诊的GERD患者，排除严重心、肝、肾、肺等器官严重损害以及消化性溃疡、胃癌等器质性疾病后，共入组140例，NERD患者58例，男19例，女39例，平均年龄(44.0±11.3岁);EE患者64例，男36例，女28例，平均年龄(47.0±12.1岁);BE患者18例，男7例，女11例，平均年龄(45.0±10.9岁)。所有观察对象均签署书面知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 诊断:①内镜证实为EE;②有典型的烧心、反酸等症状，内镜检查无食管黏膜破损，24 h 食管pH 监测显示病理性酸反流;③有典型烧心、反酸等症状，内镜检查无食管黏膜破损，但质子泵抑制剂治疗试验(PPI test)阳性。符合上述任一条件者即可诊断为GERD。治疗前对所有患者进行胃食管反流病问卷(gastroesophageal reflux disease questionare，GerdQ)评分，评分≥8 分，且符合上述3 条标准之一者即纳入观察。

1.2.2 治疗:全部纳入者均完成8周PPI +伊托必利(Itopride，ITO)初始治疗，再次进行GerdQ 评分后，进入维持治疗阶段。按照中国胃食管反流病共识意见(2006年10月三亚)［1］中建议的治疗方案将NERD及EE组分别分为减量维持、间歇治疗以及按需治疗3个亚组，因BE组例数较少，故不分组而仅予以按需维持治疗。

1.3 维持治疗方案

1.3.1 减量维持治疗(持续治疗):PPI组由初始治疗剂量(奥美拉唑20 mg 2次/d，兰索拉唑30 mg 1次/d)减半(奥美拉唑20 mg 1次/d，兰索拉唑15 mg 1次/d)。

1.3.2 间歇治疗:原用药剂量不变，用药周期延长，PPI组由初始治疗周期(奥美拉唑20 mg 2次/d，兰索拉唑30 mg 1次/d)调整为1次/隔日;

1.3.3 按需治疗:出现症状时用药，症状缓解后停药，剂量与初始治疗方案相同，用药周期4～8周。

1.3.4 ITO 用法:ITO 剂量及用法始终为50 mg，3次/d，疗程视具体情况而定，最短疗程不少于4周。

1.4 复查 随访12个月后，因驻地变动、依从性差、药物不良反应等原因，退出观察45例，最终完成观察NERD 38例，EE 47例，BE 10例。不良反应:PPI 相关头痛1例、腹泻1例;ITO 相关皮疹2例，均于停药1～2周后缓解，未作特殊处理。维持治疗并随访满12个月、18个月后，所有患者均分别完成内镜复查及GerdQ评分。评判标准同“1.2.1”。

1.5 统计学方法 所有数据均用SPSS 16.0 进行统计学分析，计量资料数据均以表示，并行t 检验;计数资料行χ2检验;P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基础情况及初始治疗后情况 GERD的3个亚型中，性别、年龄差异均无显著性，初始治疗后NERD、EE及BE患者的GerdQ 评分较治疗前下降，差异均有显著性(见表1)。

表1 观察对象的基本情况Tab 1 Baseline situation of all participants

2.2 维持治疗12个月及18个月后GERD的评分变化

2.2.1 PPI+ITO 维持治疗12个月及18个月后GERD 3个亚型评分(均值)变化趋势:治疗前、8周、12个月、18个月，3个亚型的GerdQ(均值)分别为NERD:12.2、7.8、7.2、6.9;EE:11.5、6.9、6.2、5.4;BE:9.5、7.1、6.1、4.9。治疗12个月后，NERD、EE及BE的GerdQ 评分均较初始治疗结束(8周)时下降，差异均有显著性(t=9.73，P=0.000，t=12.46，P=0.000及t=4.89，P=0.000);治疗18个月后，三组的GerdQ 评分进一步下降，EE及BE的GerdQ 评分与12个月比较，差异均有显著性(t=2.16，P=0.039及t=2.38，P=0.032)(见图1)。

图1 GERD 维持治疗12个月及18个月后的GerdQ 评分变化趋势Fig 1 GerdQ scale changes after 12 and 18 months of maintenance treatment respectively

2.2.2 不同方案治疗后GERD 评分的变化:治疗12个月后，NERD组的减量维持、间歇治疗及按需治疗亚组间比较，GerdQ 评分差异均无显著性，EE组3个亚组的GerdQ 评分均较8周时继续下降，其中减量维持亚组的GerdQ 评分低于按需治疗组(t=2.83，P=0.008);治疗18个月后，NERD组及EE组中减量维持亚组的GerdQ 评分均低于按需治疗组(t=2.12，P=0.042及t=2.28，P=0.037)(见表2)。

2.3 维持治疗12个月及18个月后EE的镜下分级情况 按照洛杉矶分类标准［6］，将内镜下黏膜表现分为正常及食管炎A、B、C、D 四级，列联χ2检验显示，维持治疗12个月及18个月后与治疗前比较，EE患者食管黏膜内镜下5种表现的构成比差异有极显著性(χ2=469，P=0.000及χ2=159，P=0.000)，即随维持治疗的疗程延长，EE 食管黏膜获得了更进一步愈合及持续缓解。根据“正常、A级、B级、C级、D级”五种镜下表现，五种表现的构成比分别为治疗前:0、49.6%、35.0%、9.7%、5.7%;12个月:84.8%、7.6%、4.6%、1.5%、1.5%;18个月:92.2%、5.8%、2.0%、0、0(见图2)。

3 讨论

近年来，世界范围内GERD患病率逐年上升，可能与逐渐西化的生活方式及饮食结构、肥胖、幽门螺杆菌感染率的下降等因素有关。GERD 是一种慢性、复发性疾病，20%～30%的人群生活质量因此受到严重影响［7］，部分未经治疗的GERD患者症状相关生活质量的下降超过了未经治疗的心绞痛及高血压［8-9］，因此，全球共识认为GERD的治疗目的应当以各种症状的改善及减少复发和防治并发症为重点，甚至对症状缓解的关注度和强调度超过了内镜下食管黏膜损害，亦即GERD 治疗的终点应为生活质量的改善。

表2 3种方案维持治疗12个月及18个月后GERD的评分()Tab 2 GerdQ scale of three groups after 12 and 18 months of maintenance treatment respectively ()

表2 3种方案维持治疗12个月及18个月后GERD的评分()Tab 2 GerdQ scale of three groups after 12 and 18 months of maintenance treatment respectively ()

注:与本组同时间段按需治疗比较，aP＜0.01;与本组同时间段按需治疗比较，bP＜0.05。

图2 “PPI+ITO”组合维持治疗12个月及18个月后EE的镜下分级Fig 2 Endoscopic classification of EE after 12 and 18 months of combined maintenance therapy

一过性下食管括约肌松弛、食管酸暴是导致GERD 食管黏膜损伤及反流症状的主要病理机制，因此，抑酸治疗以及长期维持治疗是治愈食管炎、改善GERD 症状的主要措施。目前国际共识推荐的维持治疗方案有3种［10］:PPI 维持原剂量或减量、间歇用药、按需治疗。促动力药在治疗GERD中尚未获得相关共识的高证据水平和高推荐级别，但一些研究已证实了其在GERD 治疗中的价值，PPI 联合促动力剂治疗可获得更高的显效率及更明显的生活质量改善，亚太地区胃食管反流病的处理共识及我国专家组共识中均建议在PPI 基础上可加用促动力剂，而且最新研究显示促动力剂ITO可抑制一过性下食管括约肌松弛而又不显著影响食管蠕动和下食管括约肌压力［11-12］。结合具体情况，我们选择原剂量减半作为持续治疗方案(维持治疗过程中，若症状出现反复，应增至足量PPI维持);PPI 剂量不变，隔日1次作为间歇维持治疗方案;以及出现症状时用药(剂量与初始治疗相同)，用药周期4～8周作为按需治疗维持方案，同时以ITO 联合PPI 进行治疗。

进入本次研究的58例NERD，64例EE及18例BE患者，经8周的PPI+ITO 初始治疗后，GerdQ 评分均明显下降，提示患者症状改善，与之前的研究结论一致［13］;但与之不同的是我们采用PPI +ITO 联合治疗，一过性下食管括约肌松弛是GERD的重要发病机制之一，因此除抑酸外，抗反流治疗也是重要措施之一。

维持治疗12个月后，GERD 三个亚型患者的GerdQ 评分均较初始治疗结束(8周)时显著下降，反映出患者对PPI+ITO的长期维持治疗有较好的应答，同时也体现了PPI 长期治疗可使GERD患者获得症状的持续改善，与多项研究结果一致［14-15］;维持治疗18个月后，三个亚型患者的GerdQ 评分较12个月时进一步下降，其中EE及BE的GerdQ 评分变化差异均有显著性，但NERD的差异未见显著性。Fass等认为，NERD、EE及BE 是GERD 疾病谱中三个相对独立的、非递进的亚型，无论流行病学特点、病理生理特征，还是对治疗的应答，均存在显著的区别，如NERD 存在食管高敏感、仅下端食管存在酸暴时才对PPI 敏感、非酸反流等特征，因而部分NERD对PPI 治疗不能产生理想的应答，甚至无应答，导致所谓的“难治性反流病”［16］，这可能是本研究中18个月后NERD的GerdQ评分较12个月时未显示进一步下降的原因，有学者因而提出按需治疗可能对NERD 有效［17］。

对于维持治疗方案，分析结果显示，减量维持组的GerdQ 评分均低于间歇治疗组及按需治疗组，将治疗后GerdQ 评分由低到高排列，各方案的顺序为:减量维持、按需治疗、间歇治疗，就疗效而言，减量维持治疗优于间歇及按需治疗。有研究表明，PPI 按需治疗在GERD的长期管理中是一种有效的、费效比高而且依从性较好的治疗策略［18］。维持治疗12个月及18个月后，EE患者的食管黏膜愈合率持续上升，表明维持治疗是促使食管黏膜愈合并保持在正常状态的重要保障，GERD患者食管黏膜愈合率及生活质量均随疗程的延长而进一步改善。

PPI的总体耐受性较好，不良反应有头痛、腹泻以及腹痛，但报道的发生率很低(约1%～4%)。本次观察过程中，出现PPI 相关头痛1例、腹泻1例及ITO 相关皮疹2例，均未出现严重不良反应，于停药1～2周后缓解，反映了PPI及伊托必利是安全的［11，19］。由于例数有限，此次研究未设立PPI 单药治疗GERD的对照组，而且未就费效比分析对维持治疗方案进行评价，为不足之处。

总之，我们的前瞻性研究结果表明，GERD的症状改善及黏膜愈合程度随维持治疗时间的延长而更趋于明显;GERD 经“PPI +ITO”联合治疗18个月后，仍能维持较低的GerdQ 评分及较高的黏膜愈合率，显示了其远期疗效的优势以及良好的安全性和耐受性。但更长期的疗效及安全性评价有待于多中心、前瞻性的病例对照研究以进一步证实。

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