Rho激酶抑制剂对冠心病左心室舒张功能不全患者左心室舒张功能的影响

孙学玉，袁 涛，曹庆博

冠心病患者因为冠状动脉狭窄、痉挛或闭塞等原因造成心肌缺血，需氧和供氧性矛盾，能量代谢障碍，导致左心室舒张功能和收缩功能均发生异常。尤以舒张功能下降为主，且心功能不全常在症状和心电图改变之前出现，因此左心室舒张功能障碍是心肌缺血最早期的功能变化，也成为心肌缺血存在的重要标志。心肌缺血缺氧，能量供应不足，导致肌质网摄取及排除钙离子能力下降，心肌纤维化致室壁顺应性下降，最终心脏舒张功能受损，发生舒张性心力衰竭。近年观察到小分子Rho激酶家族具有广泛的生物学功能，除了对细胞骨架重排有重要调控作用外，亦参与调节细胞的局部黏附、迁移、聚集、增殖和基因转录等［1］，进而影响心功能。盐酸法舒地尔作为Rho激酶抑制剂已应用于临床，治疗心力衰竭取得了显著效果。2011年10月—2012年6月应用盐酸法舒地尔治疗冠心病伴左心室舒张功能减退，采用组织多普勒成像技术 (TDI)对相关疗效进行评价，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2011年10月—2012年6月我院冠心病伴左心室舒张功能不全的患者82例，其中男47例，女35例;年龄56～79岁，平均 (68.7±7.2)岁。入选标准:符合冠心病诊断标准:(1)典型缺血性胸痛症状;(2)跑步或运动负荷心电图等提示心肌缺血的阳性表现;(3)依据美国心脏协会的分类，冠状动脉血管向心性狭窄＞50%且＜90%者［2］。根据美国纽约心脏病学会 (NYHA)心功能不全分级分为Ⅰ～Ⅱ级者;经胸心脏TDI检查测量左房室瓣环处左心室舒张早期运动速率 (Em)与左心室舒张晚期运动速率 (Am)，计算比值，即Em/Am＜1，且左心室射血分数 (LVEF) ＞50%。排除标准:急性心肌梗死，年龄80岁以上，LVEF＜50%者。同时排除继发性高血压，心房纤颤、严重心力衰竭(NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级)、风湿性心脏瓣膜病、心肌病、糖尿病、严重肝肾功能不全、出血及感染性疾病等。将所有入选患者随机分为对照组(20例)和盐酸法舒地尔组 (62例)，两组患者性别、年龄具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组患者常规采用硝酸酯类药物、血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)、β-受体阻滞剂或钙离子拮抗剂等药物治疗;盐酸法舒地尔组患者在常规治疗的基础上加用盐酸法舒地尔60mg稀释后1h静脉泵入，2次/d。疗程均为15d。

1.3 观察指标 观察患者心肌缺血症状、血压指标、心电图ST-T改变以及心脏TDI检查指标。使用Siemens Sequoia 512型多普勒彩色超声诊断仪，专人操作，应用TDI模式显示心脏左房室瓣前后叶运动的二维彩色速率图，将取样容积置于左心室侧壁左房室瓣环处，测量左室收缩期运动速率 (Sm)、Em、Am，所有观察指标连续测量3次，取其平均值，计算Em/Am值。

1.4 统计学方法 采用SPSS17.0统计软件处理数据，计量资料以(±s)表示，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者血压、LVEF比较 治疗前两组患者收缩压、舒张压、LVEF比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05);治疗后两组患者上述指标比较，差异均有统计学意义 (P＜0.05，见表1)。

2.2 两组心脏TDI指标比较 治疗前两组患者TDI指标比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05);治疗后两组患者Em、Am及Em/Am比较，差异有统计学意义 (P＜0.05，见表2)。

表1 两组患者治疗前后血压、LVEF比较(±s)Table 1 Comparison of blood pressure，LVEF between two groups before and after treatment

表1 两组患者治疗前后血压、LVEF比较(±s)Table 1 Comparison of blood pressure，LVEF between two groups before and after treatment

注:LVEF=左心室射血分数

治疗后对照组 20 146±13 145±17* 91±12 88±18* 0.58±0.23 0.60±0.28组别 例数 收缩压(mmHg)治疗前 治疗后舒张压(mmHg)治疗前 治疗后LVEF(%)治疗前*盐酸法舒地尔组 62 147±16 144±12* 91±16 88±18* 0.57±0.26 0.61±0.33*

表2 两组治疗前后心脏TDI指标比较(±s)Table 2 Comparison of heart TDI index between two groups before and after treatment

表2 两组治疗前后心脏TDI指标比较(±s)Table 2 Comparison of heart TDI index between two groups before and after treatment

注:Sm=左室收缩期运动速度，Em=左室舒张早期运动速度，Am=左室舒张晚期运动速度

0.35 ±1.63 10.42 ±1.54 0.82 ±0.35 0.85 ±0.38盐酸法舒地尔组 62 8.54 ±1.48 8.63 ±1.45 8.44 ±1.52 9.79 ±1.73 1治疗后对照组 20 8.56 ±1.52 8.66 ±1.37 8.45 ±1.47 8.48 ±1.37 1组别 例数 Sm(cm/s)治疗前 治疗后Em(cm/s)治疗前 治疗后Am(cm/s)治疗前 治疗后Em/Am治疗前0.37 ±1.60 9.26 ±1.78 0.81 ±0.32 1.02 ±0.31

3 讨论

冠心病患者心肌缺血缺氧，能量供应不足，心肌细胞从肌浆液中摄取和排除钙离子的速度减慢，心肌收缩活动时间延长，心肌舒张功能障碍;其次，心肌间质纤维化弹性减退、左室壁非同步运动，导致左室舒张早期血液充盈障碍。应用钙离子拮抗剂治疗，虽然可以起到改善舒张期左心室的松弛和顺应性作用，但由于其抑制了心肌细胞钠钙离子交换，将使原本已经衰竭的心肌细胞进一步减少，使心肌舒缩功能降低，使血压下降，反而加重了心力衰竭。研究显示，Rho激酶通过失活肌球蛋白轻链磷酸酶使肌球蛋白轻链磷酸化［3］，导致不依赖细胞溶质的钙浓度的肌肉收缩。而且不依赖于细胞外Ca2+，完全不同于传统细胞膜钙离子通道阻滞剂。

另一方面，心肌成纤维细胞 (CFBs)增殖和胶原合成在心肌纤维化中起重要作用，心肌纤维化又是左心功能由代偿期向失代偿期转变的重要病理过程［4］。血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)是促进CFBs增殖、胶原合成的一个重要因素。新近有研究发现，Rho激酶可能参与调控AngⅡ诱导心肌肥厚和血管平滑肌肥大［5］。Rho激酶在心肌细胞及间质成纤维细胞的多种功能中同样起着重要的作用，如肌动蛋白细胞骨架的构成和细胞的黏附迁移。小分子Rho GTP酶家族和MMPs家族成员对肌动蛋白应力纤维及黏着斑的快速聚集均有调节作用［6］。小分子Rho GTP酶家族具有广泛的生物学功能，除了对细胞骨架重排有重要调控作用外，亦参与调节细胞的局部黏附、迁移、聚集、增殖和基因转录等［7-8］。

随着心肌重构加重、心功能的受损进一步加重，促使RhoA、Rho激酶及MMP-3、MMP-9基因表达显著增加，且认为RhoA通过Rho激酶结合，刺激MMP-3、MMP-9基因表达引起细胞外基质的结构发生改变，进而引起心肌重塑和心功能恶化，前两者与后两者的基因表达呈正相关趋势。目前，已知盐酸法舒地尔可以有效地在人类与ATP竞争Rho激酶催化区的ATP结合位点，以竞争性拮抗作用阻断Rho激酶的活性［9］，从而有效抑制 Rho激酶的合成。因此，盐酸法舒地尔主要的药理学作用是抑制Rho激酶，激活肌球蛋白轻链磷酸酶，通过抑制合成应力纤维，进而抑制心肌组织局部纤维化，改善左心室心肌的舒张功能。其机制为:法舒地尔抑制Rho激酶合成，可以通过抑制Rho/Rho激酶信号传导通路的作用，降低心肌肌节的张力，进而心脏血流动力学;其次还具有抑制蛋白激酶A的作用，蛋白激酶A的磷酸化可介导肌钙蛋白的活性，参与心肌兴奋-收缩偶联的调节［10］。因而，法舒地尔起到细胞内钙离子拮抗作用，即在不降低心肌细胞内钙离子浓度的情况下，改善心肌舒张功能。

本研究结果显示，盐酸法舒地尔治疗冠心病伴左心室舒张功能不全，以TDI作为评价左心室舒张功能的手段，冠心病患者Em明显上升，而Am明显下降，Em/Am值较前增大，表明盐酸法舒地尔具有改善冠心病患者左心室舒张功能的疗效，对于治疗冠心病心功能不全，特别是早期的舒张功能不全，盐酸法舒地尔作为一种Rho激酶抑制剂显示出独特的疗效。

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