聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林对丙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗的疗效观察

徐玉琴* 李金顺* 徐建国李宏文段体龙张东芳

（1 解放军第211医院感染病科，黑龙江 哈尔滨 150080；2 黑龙江省医院，黑龙江 哈尔滨 150001）

聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林对丙型肝炎肝硬化患者抗病毒治疗的疗效观察

徐玉琴1* 李金顺2* 徐建国1李宏文1段体龙1张东芳1

（1 解放军第211医院感染病科，黑龙江 哈尔滨 150080；2 黑龙江省医院，黑龙江 哈尔滨 150001）

目的观察聚乙二醇干扰素（Peg-IFN)α-2a联合利巴韦林对丙型肝炎肝硬化合并脾功能亢进患者在脾切除或部分脾栓塞术后抗病毒治疗的疗效。方法将31例丙型肝炎肝硬化（基因Ⅰ型HCV感染）合并脾功能亢进而未作抗病毒治疗的患者，在行脾切除术或部分脾栓塞术，脾功能亢进改善2个月后，给予Peg-IFNα-2a 135μg或180μg皮下注射，每周1次，联合利巴韦林800～1200mg/d治疗，疗程48周。治疗期间，第1、2、4、6、8、12周随访，之后每4周随访1次，停药后继续观察24周。治疗及随访期间观察肝功能、血常规、肾功能、HCV RNA及用药期间的不良反应。结果丙型肝炎肝硬化合并脾功能亢进患者采用脾切除或部分脾栓塞术治疗脾功能缓解后，给予Peg-IFNα-2a联合利巴韦林抗病毒治疗其持续病毒学应答率为64.51%。结论丙型肝炎肝硬化合并脾功能亢进的患者，在脾切除或部分脾栓塞术后给予Peg-IFNα-2a联合利巴韦林治疗有较好的SVR，延缓了丙型肝炎肝硬化的进展，减少了肝衰竭及肝癌的发生。

聚乙二醇干扰素α-2a；利巴韦林；肝炎；丙型；肝硬化；持续治疗应答率

HCV感染可导致丙型肝炎、肝硬化甚至肝癌，阻止HCV肝病进展最有效的治疗手段是抗病毒治疗，通过抗病毒可获得较理想的治疗效果[1,2]。目前，HCV感染者的标准治疗方案是干扰素联合利巴韦林，但干扰素有导致外周血一过性粒细胞和血小板减少等不良反应，使丙型肝炎肝硬化合并脾功能亢进的患者失去应用干扰素抗病毒治疗的机会。我们对31例丙型肝炎肝硬化合并脾功能亢进的患者，采用脾切除或部分脾栓塞方法改善脾功能亢进后，再用聚乙二醇干扰素（Peg-IFN)α-2a联合利巴韦林进行抗病毒治疗取得了较好的疗效。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2006年5月至2011年4月在我院就诊的丙型肝炎肝硬化合并脾功能亢进患者31例，其中男性14例，女性17例，年龄33～64岁，平均45.6岁，病程4～22年。患者丙型肝炎抗体均阳性，患者均经血常规、肝功能等实验室检查以及B型超声、CT、X线、胃镜、骨髓穿刺等检查，诊断均为肝硬化、脾肿大并脾功能亢进、食管胃底静脉曲张Ⅰ～Ⅲ度患者。肝功能评估采用Child-Pugh分级评分法，均为肝功能A级或B级。患者术后8周检查结果：HCV RNA定量在1.76×104拷贝/mL～5.32×107拷贝/mL范围内；ALT大于正常值上限(40 U/L)且小于正常值上限的10倍；血清总胆红素（TBil）≤25.6μmol/L；血红蛋白(Hb)男性≥120g/L，女性≥110g/L；白细胞计数（WBC）≥4.0×109/L，中性粒细胞计数≥2.0×109/L，血小板计数（Plt）≥80×109/L；肌酐、空腹血糖、抗核抗体及甲状腺功能均在正常。白细胞、血小板、红细胞均在正常范围；诊断符合《丙型肝炎防治指南》慢性丙型肝炎的诊断标准[3]。排除合并甲、乙、丁、戊型肝炎病毒患者，E-B病毒、巨细胞病毒感染患者及脂肪肝、中毒、酒精、遗传性、自身免疫性肝病患者。

1.2 治疗方法

根据患者的病情、脾脏大小及脾功能亢进的程度不同选用脾切除术或脾栓塞术，脾脏切除术标准：脾厚≥4.5cm，Plt ＜30×109/L，10例符合条件者行脾脏切除术；脾栓塞术标准：脾厚＜4.5cm，Plt在（30～50）×109/L之间，21例符合条件者行脾栓塞术（采用Seldinger技术经股动脉插管），脾脏栓塞总面积约为40%～70%（根据脾脏大小及栓塞效果可分1～2次进行栓塞）。术后观察外周血象变化情况，待脾功能亢进缓解2个月后，给予Peg-IFN-2a 135μg 或180μg，1次/周皮下注射，口服利巴韦林800～1200mg/d。治疗期间随访所有患者，随访时间分别为治疗第1、2、4、8、12周，之后每4周随访1次。随访时检测血常规、肝功能、肾功能及HCV RNA，并行大便潜血试验，记录不良反应，针对不同情况，适时调整治疗方案，包括使用粒细胞集落刺激因子、IL-11等升高白细胞血小板类药物。HCV RNA检测分别在治疗的第4、12、24、36周及治疗结束后的第12、24周进行。

1.3 疗效评价指标

患者术后分别于术后2、4周、8周观察白细胞、红细胞及血小板外周血变化。抗病毒治疗后根据病毒学和血液生物化学指标作疗效评价，其主要指标是早期应答率，治疗12周时血清HCV RNA定量检测值小于最低检测限（1×103拷贝/mL）或降低2 log10以上的百分比；治疗终点应答率，即治疗结束时血清ALT水平正常且HCV RNA为阴性的百分比；持续治疗应答率，即治疗结束后24周，HCV RNA阴性且血清ALT正常的百分比。

1.4 统计学方法

采用SPSS11.0统计软件,计量资料用均数±标准差（χ—±s）表示，资料采用t检验处理，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 血常规变化

31例患者于脾切或部分脾栓塞术前、术后2、8周分别进行外周血常规检查，其白细胞、血小板及红细胞计数结果见表1。

表1 31例脾切除或部分脾栓塞术前、术后血常规的变化

2.2 治疗过程中及结束后的疗效评估

早期应答率为58.06%(18/31)，抗病毒治疗结束时，血液ALT复常率为87.09%(27/31)，治疗终点应答率为83.87%(26/31)，持续治疗应答率为64.51%(20/31)。

2.3 抗病毒治疗过程中的不良反应发生情况

在48周治疗期间，不良反应的发生率为100%，主要为注射聚乙二醇干扰素α-2a 2～4h后出现流感症状，表现为头痛、发热、寒战、肌痛、乏力、关节痛等；48周内4例患者出现血红蛋白下降；24例患者白细胞总数下降，其中6例患者出现中性粒细胞下降；10例患者出现血小板下降，5例患者出现胃肠道反应，4例患者出现脱发；1例患者因出现甲状腺功能减低症,口服优甲乐坚持完疗程。

3 讨 论

我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2%。HCV感染后，50%～85%感染者发展为慢性丙型肝炎，感染20年后，10%～15%发展为肝硬化，一旦进展为肝硬化，10年生存率约为80%，如出现失代偿，10年的生存率仅为25%左右。丙型肝炎后肝硬化患者若不进行抗病毒治疗，易合并肝衰竭和HCV相关的肝细胞癌[4]。因此有文献指出，为了使患者病情稳定，延缓或阻止肝衰竭和HCC等并发症的发生，代偿期肝硬化患者在严密观察下也可坚持抗病毒治疗[5,6]。我们对31例丙型肝炎肝硬化患者通过脾切除或部分脾栓术消除了脾功能亢进，白细胞及血小板于术后第2周即明显升高，术后8周基本恢复正常，通过t检验，术后的白细胞及血小板与术前相比△P＜0.001具有统计学意义。脾功能亢进消除8周后，再用聚乙二醇干扰素α-2a联合利巴韦林进行抗病毒治疗，治疗过程中无一例患者因白细胞和（或）血小板下降而终止干扰素治疗，治疗过程中早期病毒学应答率为58.06 %（18/31），治疗结束后血液ALT复常率达87.09%(27/31)，治疗终点应答率为88.87%(26/31)，取得了较好的疗效。本研究中，持续治疗应答率为64.51%，接近于多项大型临床注册试验报道结果（65%），说明丙型肝炎肝硬化脾功能亢进行脾切除或部分脾栓塞术后不影响抗病毒的疗效，与文献[7]的报道一致。

通过本组观察我们体会到，干扰素使用前应告知患者会出现的不良反应，提高患者的依从性，认真做好各种不良反应出现前后的解释，并对其进行对症治疗是十分必要的。出现流感症状可给予解热镇痛等治疗，对于那些白细胞较低的患者，每周复查血常规，出现白细胞和血小板下降时可根据情况及时调整药物剂量并给予生白胺、粒细胞集落刺激因子、白介素-11等方法治疗以保证干扰素的正常使用，1例患者出现甲状腺功能减低症，在密切观察甲功的情况下，口服优甲乐坚持完疗程。无1例患者因出现严重不良反应而退出。本组病例每周1次注射Peg-IFNα-2a 135μg或180μg联合利巴韦林进行丙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗的疗效、安全性和耐受性均较好，其治疗丙型肝炎肝硬化的持久应答率及远期疗效还有待进一步随访观察。

[1] Veldt BJ,Heathcote EJ,Wedemeyer H,et al.Sustained virologic reponse and clinical outcomes in patients with chronic hepatitis C and advanced fibrosis[J].Ann Intern Med,2007,147(10): 677-684.

[2] Gupta R,Ramakrishna CH,Lakhtakia S,et al.Efficacy of low dose Peginterferon alfa-2b with ribavirin on chronic hepatitis C[J]. Word J Gastro enterol,2006,12(34): 5554-5556.

[3] Chinese Society of Infectious Diseases and Parasitology and Chinese Society of Hepatology of Chinese Medical Association. The programme of prevention and cure for hepatitis C virus (HCV)[J].Chin J Hepatol,2004,12(4): 194-198.

[4] Chinese Society of Infectious Diseases and Parasitology and Chinese Society of Hepatology of Chinese Medical Association. The programme of prevention and cure for viral hepatitis[J].Chin J Hepatol,2000,8(6): 324-329.

[5] DI Marco V,Almasio PL,Ferraro D,et al.Peg-interferon alone or combined with ribavilin in HCV cirrhosis with portal hypertension: a randomized controlled trial[J].J Hepatol,2007,47(4): 484-491.

[6] Liang M,Li JY,Zhao YH,et a1.The therapeutic effects and safety of antiviral therapy in hepatitis C patients with cirrhosis after splenectomy[J].Chin J Hepatol,2008,16(10): 789-790.

[7] Ikezawa K,Naito M,Yumiba T,et al.Splenectomy and antiviral treatment for thrombocytopenic patients with chronic hepatitis C virus infection[J].J Viral Hepat,2010,17(7): 488-492.

Efficacy of Pegylated Interferon α-2a and Ribavirin Antiviral Therapy for Hepatitis C Patients with Cirrhosis

XU Yu-qin1, LI Jin-shun2, XU Jian-guo1, LI Hong-wen1, DUAN Ti-long1, ZHANG Dong-fang1
(1 Department of Infectious Diseases, the People′s Liberation Army 211st Hospital, Harbin 150080, China; 2 Heilongjiang Provincial Hospital, Harbin 150001, China)

ObjectiveTo observe the pegylated interferon (Peg-IFN) α-2a combined with ribavirin ribavirin for hepatitis C with cirrhosis spleen function hyperthyroidism patients splenectomy or partial splenic embolization efficacy of antiviral therapy.MethodsAfter the merger of the 31 patients with hepatitis C cirrhosis (genotype Ⅰ HCV infection) hypersplenism fails to make the anti-viral therapy, to improve the line splenectomy or partial splenic embolization for hypersplenism 2 months, to give Peg-IFNα-2a 135μg or 180μg subcutaneously, once weekly plus ribavirin 800-1200mg/d for 48 weeks of the treatment. During the treatment the 1, 2, 4, 6, 8, 12-week follow-up after follow-up every 4 weeks, continue to observe the 24 weeks after stopping. Adverse liver function, blood count, renal function, HCV RNA, and medication during treatment and during follow-up observation.ResultsIn patients with hepatitis C with cirrhosis hypersplenism splenectomy or partial splenic embolization for the treatment of splenic function after remission given Peg-IFNα-2a combined with ribavirin anti-viral treatment of sustained virologic response rate was 64.51%.ConclusionsHepatitis C with cirrhosis spleen function in patients with hyperthyroidism, splenectomy or partial splenic embolization given Peg-IFNα-2a combined with ribavirin treatment the better the SVR, delayed the progress of the hepatitis C cirrhosisreduce the incidence of liver failure and liver cancer.

Peg-IFNα-2a; Ribavirin; Hepatitis; Hepatitis C; Cirrhosis; Sustained treatment response rate

R512.6+3

B

1671-8194（2013）12-0031-02

*通讯作者：E-mail：xyqxyq211@163．com

*通讯作者