吡格列酮预防糖耐量受损患者向糖尿病转化

邓春荣 范洪伟

（河南鹤壁煤业公司总医院 ICU科，河南 鹤壁 458000）

吡格列酮预防糖耐量受损患者向糖尿病转化

邓春荣 范洪伟

（河南鹤壁煤业公司总医院 ICU科，河南 鹤壁 458000）

目的 糖耐量受损增加心血管疾病和 2 型糖尿病发生率，对于糖耐量受损干预临床意义。方法 随机化双盲对照研究观察吡格列酮是否可降低糖耐量受损人群 2 型糖尿病危险。结果 605 例患者参与研究，中位随访时间 2.5 年。每 3 个月检测 1 次空腹血糖，每年进行1 次糖耐量检测。吡格列酮干预组转化为 2 型糖尿病发生率为 2.2%/年，对照组为 7.8%/年，吡格列酮组转化为糖尿病的危险比为 0.28，95%CI0.16 ～ 0.50，P ＜ 0.001）。转化为正常糖耐量结果者吡格列酮组为 48%，对照组为 26%（P＜ 0.001）。与对照组比较，吡格列酮治疗显著降低空腹血糖水平（P ＜ 0.01）、餐后 2h 血糖和糖化血红蛋白（P ＜ 0.001）。结论 与对照组比较，吡格列酮降低糖受损患者转化为2型糖尿病发生率。

糖耐量；2型糖尿病；吡格列酮；血糖

2型糖尿病严重危害人类健康，其发生率呈上升趋势[1，2]。小血管和大血管并发症是2 型糖尿病常见并发症，且与高血糖的病程和严重程度相关[3]。2型糖尿病的自然病史已经明确，由于胰岛细胞功能障碍及胰岛素抵抗而发生糖耐量受损最终发生2型糖尿病[4]。由于高血糖在糖尿病小血管和大血管病变起关键作用[3,5,6]，因此，对于高血糖的早期干预可能会阻止或延迟疾病的发生或进展。研究表明，糖耐量受损转化为2型糖尿病的发生率可因生活方式调整、二甲双胍应用等而降低[7]。体质量减低也可降低转化为2型糖尿病的概率。文献报道曲格列酮对于女性妊娠期能降低2型糖尿病发生率高达55%[8]，但这一药物不能长期使用。一项研究应用罗格列酮降低糖耐量受损成人转化为2型糖尿病效果达62%，但其心血管安全性令人担忧[9]，临床应用受到限制。吡格列酮是噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属胰岛素增敏剂，作用机制与胰岛素的存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，并减少肝糖的输出。与磺酰脲类不同，本品不是一个胰岛素促分泌药。其作用机制是高选择性的激动过氧化物酶小体生长因子活化受体-γPPAR-γ 1 ，PPAR-γ的活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。本研究的目的在于观察吡格列酮对糖耐量受损患者预防转化为2型糖尿病的作用。

1 资料与方法

1.1 患者

选择标准：年龄≥18岁；性别不限；有糖耐量受损证据（糖耐量试验2h血糖值7.8 to 11.0 mmol/L）；体质量指数（BMI）≥25；空腹血糖值5.3～6.9 mmol/L后有糖尿病危险因素1种以上。受试对象随访至其达到主要终点：糖尿病、退出研究、失访、或完成试验。

1.2 研究设计

所有研究对象均知情同意。入选患者进行30min的饮食指导。所有对象均与早晚8时进行空腹口服糖耐量检测。每15 min检测1次血糖、胰岛素、C-肽。基础血压、身高、体质量、腰围、HbA1c、血脂、尿液检查、计算微量白蛋白与肌酐比值、电解质检测。入组前、入组18个月、研究结束时分别进行1次高分辨B型超声检查，评估颈总动脉壁情况。应用双能X线吸光检测仪（DXA）检测体脂含量。

研究对象分为两组：A组给予吡格列酮30mg/d，B组不接受吡格列酮药物。第1年分别于2、4、6、8、10及12月时进行诊查，此后每3月诊查1次。诊查包括：体质量、血压、脉搏、水肿程度、空腹血糖。HbA1c水平、转氨酶水平每6个月检测1次。每年进行1次糖耐量试验。

1.3 观察指标

主要的观察终点为转化为糖尿病（空腹血糖≥7.0 mmol/L，或糖耐量试验2h血糖≥11.1 mmol/L）。胰岛素敏感性由口服糖耐量试验结果计算[10]；胰岛细胞功能计算应用公式：ΔI0-120/ΔG0-120 × Matsuda 指数，ΔI0-120/ΔG0-120 表示口服糖耐量试验120min期间血糖和血浆胰岛素增加平均值。

1.4 统计学分析

本研究资料采用SPSS13.0软件进行分析。计数资料以均数±标准差（χ—±s）表示，组内和组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有显著性。

2 结 果

2.1 患者

605例研究对象平均年龄（52.3±4.5）岁，男性332例占54.9%。BMI为（34.5±0.4）。405例患者空腹血糖和糖耐量异常，200例患者单独糖耐量异常（表1）。HbA1c、空腹血糖、2h血糖基础值分别为5.50±0.04%、5.8±0.02mmol/L、9.32±0.06mmol/L。

2.2 随访

中位随访时间为2.5（平均2.2）年，对照组302例患者发生54例糖尿病（17.9%），研究组303例发生糖尿病18例（5.9%）；年度发生率分别为8.1%和2.7%（P＜0.001）。吡格列酮组发生糖尿病的危险比为0.28（95%，CI0.16～0.49；P＜0.001）。吡格列酮组128例（42.2%）、对照组68例（22.5%）糖耐量恢复正常（P＜0.001）。至研究期末，吡格列酮组有108例（35.6%）、对照组42例（13.9%）体质量增加≥10%；吡格列酮组66例（21.8%）出现明显水肿，对照组出现明显水肿者12例（4.0%）。

2.3 吡格列酮的作用

吡格列酮对不同年龄、性别、体质量、空腹血糖等亚组预防糖尿病作用相似。吡格列酮组和对照组使空腹血糖降低相差（0.2±0.06）mmol/L、2h血糖降低相关（0.8±0.17）mmol/L。HbA1c水平两组间比较差异有统计学意义（P＜0.001），对照组增加（0.20±0.02）%，吡格列酮组无变化。两组体质量、BMI、体脂分别增加差异有统计学意义（P＜0.01），而吡格列酮组增加更显著。

表1 研究对象的基本特征

两组患者血压基础值及随访期间血压比较差异无统计学意义。与对照级比较，吡格列酮组降低转氨酶更显著（P＜0.001）。高密度脂蛋白胆固醇水平吡格列酮组由（2.2±0.06）mmol/L上升为（2.7± 0.06）mmol/L，对照组由（2.3±0.06）mmol/L上升为（2.5±0.04）mmol/L（P=0.008。甘油三酯水平吡格列酮组由（7.2±0.42）mmol/L下降为（6.1±0.22）mmol/L（P＜0.01），对照组由（6.9±0.25）mmol/L下降为（6.30±0.22）mmol/L（P＞0.05），组间比较差异显著（P＜0.05）。

应用Matsuda指数检验胰岛素敏感性，吡格列酮组由基础值4.31± 0.24增加为7.65±0.34，对照组4.31±0.30 to 5.23±0.31，P＜0.001）.应用糖耐量试验确定胰岛素敏感性，吡格列酮组与对照组比较仍然具有显著差异。考虑胰岛素抵抗对胰岛素分泌指数的影响，根据口服糖耐量试验计算（I0-120/ΔG0-120×Matsuda指数），亦显示吡格列酮组较对照组增加显著（分别为3.43±0.12增加到5.44±0.31、3.81± 0.30增加到4.20±0.20，P＜0.005）。相似的是，胰岛素分泌-胰岛素抵抗指数，由糖耐量试验标本数据计算，吡格列酮组增加亦显著（分别为848±65～1186±113、824±47～832±57，P＜0.01）。

颈动脉内膜厚度增加吡格列酮组较对照组缓慢。研究中期两组间差异为16.4%，研究期末为31.5%（P＜0.05）。尿微量白蛋白与肌酐比值两组均轻微降低，分别为（1.85±0.2）～（1.53±0.2）mg/g、（1.47±0.3）～（1.25±0.3）mg/g，P=0.20。

2.4 不良反应

对照组121例、吡格列酮组148例出现不良反应（P＜0.05）。对照组水肿20例，吡格列酮组41例（P=0.006）。心血管相关事件吡格列酮组27例，对照组23例；两组各有2例出现心力衰竭；吡格列酮组死亡4例，对照组死亡5例。

3 讨 论

虽然糖耐量受损患者存在胰岛素抵抗和胰岛细胞功能丧失是糖尿病的先期表现[11]，组织学研究表明空腹高血糖异常患者较正常空腹血糖人群胰岛细胞群减少，2/3的患者存在糖耐量受损。10%左右的患者发生糖尿病眼病，这些患者中周围神经病变亦十分多见。由于2型糖尿病特征性病理生理缺限和微小血管病变是糖耐量受损患者的明显特征，因而，在患者糖耐量受损期采取措施以预防糖尿病发生具有重要意义。

生活方式干预能有效降低糖耐量受损患者向糖尿病转化[12]，目前仍然是主要的预防措施。但是，尽管改变生活方式仍然有许多患者存在2型糖尿病危险因素[4]，二甲双胍降低糖尿病转化概率达30%，但体质量增加令人担忧[6]。噻唑烷二酮类药物也能有效降低糖耐量受损向糖尿病转化[8]。本研究表明，吡格列酮便糖尿病转化率降低72%，较之生活方式改变（58%）和其他噻唑烷二酮类（52%～62%）略高。患者回复正常糖耐量比例吡格列酮高于对照组。吡格列酮组平均体质量增加3kg。不过，体质量增加越多，胰岛素敏感性和胰岛细胞功能改善越显著，HbA1c降低越明显[9]。体质量增加对心血管危险的影响难以确定，但有研究表明体质量增加3.6kg并不增加心血管终点的构成[10]。

对于糖耐量受损患者观察微血管预后几乎是不可能的，因为需要大样本和长期的观察。但是，如果可以防止或是延迟糖尿病高血糖的发生，则可能会使微血管并发症延缓。本研究中，空腹和2h血糖水平及HbA1c水平在吡格列酮组显著低于对照组。两组间HbA1c水平差异小是不足为奇的，因为HbA1c基础值较低。不过，血糖进一步分组可能会对微血管病变有影响。

与对照组相比，吡格列酮与较低的舒张压相关，且伴有较高HDL胆固醇水平，颈动脉内膜厚度有所减低。颈动脉内膜厚度与心血管事件高度相关，随时检测其变化具有预测价值[11]。研究结果表明，吡格列酮对于动脉粥样硬化性心血管病变具有预防作用，这与一项研究报道冠状动脉斑块数量和死亡率、非致死性心肌梗死、卒中等终点相一致[5]。水肿和体质量增加吡格列酮组较对照组多见，这与先前报道[7,9]一样，水肿的原因尚难定论。充血性心力衰竭的病例不多见。

总之，对于糖耐量受损患者应用吡格列酮治疗降低糖尿病危险，虽然其显著增加水肿和使体质量增加。每治疗18例患者1年内可防止1例患者发生糖尿病。应用吡格列酮可改善舒张压，增加HDL胆固醇水平，血清转氨酶水平降低，延缓颈动脉内膜增厚进程。这些作用对于糖尿病的长期并发症的影响仍待确定[12-13]。

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