阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片的制备工艺研究※

王钰琦 李瑞明 李世良 陈 孝 梁耀荣

阿莫西林克拉维酸钾薄膜衣片的制备工艺研究※

王钰琦 李瑞明 李世良 陈 孝 梁耀荣

目的本研究主要对阿莫西林克拉维酸钾的薄膜衣片进行了制备工艺的研究。方法通过对制剂处方的筛选和考察生产工艺的条件，确定最佳阿莫西林克拉维酸钾的薄膜衣片制备工艺。结果与结论本制剂工艺的实验可行，工艺稳定可靠，所制备的薄膜衣片符合相关要求。

薄膜衣片；阿莫西林；克拉维酸钾

由于人体内产β内酰胺酶的菌株越来越广泛的存在，使阿莫西林产生耐药性的问题越来越突出。为解决阿莫西林等β内酰胺类抗生素的耐药性问题，研究人员自20世纪60年代就开始寻找β内酰胺酶的抑制剂，并获得了克拉维酸[1]。我国阿莫西林克拉维酸钾的复方制剂已有多家生产单位批准生产，该复方制剂适应于以下症状的治疗，即呼吸道感染、尿路感染、皮肤和软组织感染、妇科感染、外科术后感染。批准生产的剂型有注射用粉针剂、片剂（普通片、分散片、咀嚼片）、胶囊、颗粒剂、干混悬剂，比例有2：1、4：1、5：1、7：1（阿莫西林：克拉维酸）。注射用阿莫西林克拉维酸钾和阿莫西林克拉维酸钾片均已收载于中国药典2010年版二部中[2]。目前阿莫西林：克拉维酸（14：1）的薄膜衣片制剂国内尚无生产和供应。为满足国内患者临床用药的需求，进行了以下研究。

1 制剂处方及工艺研究

1.1 处方依据本品为阿莫西林和克拉维酸钾组成的复方片剂，其中阿莫西林与克拉维酸钾规格配比是根据美国FDA于2000年批准的Augmentin ES-600TM[葛兰素-史克（GlaxoSmithKline）公司研制开发]的规格[3]：阿莫西林/克拉维酸600mg/ 42.9mg（14：1）确定。

1.2 辅料选择

1.2.1 稀释剂的选择本品主药规格较大，主药在处方中所占比例较大，故不能选一般常用的稀释剂，而选微晶纤维素，不仅起稀释作用，还兼崩解、粘合作用。

1.2.2 崩解剂的选择本品由于规格较大，辅料较少，所以辅料选择着重在于崩解剂，即能使片剂成型，又能使片剂迅速崩解，以提高溶出率及生物利用度。常用的崩解剂除微晶纤维素外还有干燥淀粉、羟丙纤维素（低取代）、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮等，淀粉为常用的崩解剂，对不溶性或疏水性药物的片剂，有较好的崩解作用，而对水溶性药物的片剂则较差，而本品主药阿莫西林在水中微溶，克拉维酸钾在水中极易溶解，由于淀粉的可压性较差，故在本品研究中不选。羟丙纤维素（低取代）在水中不易溶解，但有很好的吸湿性和吸水量，具有粘结和崩解两重作用，故可促进片剂成型和增加硬度，还可加速崩解和崩解后颗粒分散的细度，从而加快药物的溶出速度，提高生物利用度。羧甲基淀粉钠具有较强的引湿性，吸水能力大，能收其干燥体积的30倍，但不完全溶于水。交联聚维酮具有极强的引湿性，遇水能迅速将水引入，促使其网络结构膨胀产生崩解作用，其吸水后不形成胶状溶液，不影响继续崩解。对以上所选崩解剂，通过试验进一步选择较理想的崩解剂及用量。

1.2.3 包衣材料的选择本品主药克拉维酸对光、湿较敏感，故进行包衣，以遮光、防潮，并使片剂更加光滑美观，提高本品的稳定性。本品使用的薄膜包衣粉为胃溶型薄膜包衣预混剂（白色），商品名为“捷彩”，由上海浦力膜制剂辅料科技合作公司（原上海华康药用辅料应用技术开发公司）提供。

1.3 辅料处方设计根据主药的理化性质以及上述辅料的选择情况，设计六个处方（见表1）。由于湿、热对克拉维酸钾有影响，故采用干法制粒。润滑剂选微粉硅胶与滑石粉，因微粉硅胶不仅起润滑作用，还能促进片剂崩解，滑石粉为亲水性润滑剂，不影响片剂崩解，而硬脂酸镁为疏水性润滑剂，能影响片剂崩解，故不选用。各处方中规格为642.9mg，通过试验筛选最佳辅料。

表1 设计的六个处方表

制法：将原料药粉碎过200目筛，辅料过100目筛，按处方量称取原料药及微晶纤维素、羟丙纤维素、交联聚维酮，混合均匀，用20目筛干法制粒，再加入微粉硅胶、滑石粉，混合均匀，用20mm× 8mm胶囊型冲模压片，片形为胶囊型，片重为1.0g。整个制备过程相对湿度控制在35～55%。

1.4 考察指标及其检验方法

1.4.1 溶出度参照中国药典2000年版二部阿莫西林克拉维酸钾片溶出度测定方法，取本品，照溶出度测定法（中国药典2000年版二部附录X C第二法），以水600ml为溶剂，转速为75r/min，依法操作，30min时取溶液10μl，过滤，取续滤液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取阿莫西林对照品适量，加水溶解，制成每1ml中含阿莫西林1.0mg的溶液，同法测定做对照。计算每片中阿莫西林的溶出量。

1.4.2 色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钠7.8g，加水900ml溶解，用磷酸或10ml/L氢氧化钠溶液调节PH值至4.4，加水稀释至1000ml）-甲醇（95：5）为流动相；流速为1.0ml/min；检测波长为220nm。

1.4.3 颗粒的休止角取各处方组份制成的颗粒，按固定圆锥底法测定休止角，锥底直径（2R）为5.42cm，测定颗粒堆集的高度（h），计算休止角α，α=arctg（h/R）。

1.4.4 颗粒的堆密度取各处方组份制成的颗粒，置于干燥洁净的100ml量筒内，加至100ml，称重，计算颗粒的堆密度。

1.4.5 崩解时限按中国药典2000年版二部附录X A崩解时限测定法，用BJ-2型崩解时限测试仪测定。

1.4.6 重量差异按中国药典2000年版二部附录I A片剂下的重量差异检查法检查。

1.4.7 硬度以片剂硬度计量测定。

1.5 处方辅料考察结果按上述考察指标及其检验方法，对设计的六个处方进行考察，结果见表2。

表2 六个处方考察结果

根据六个处方考察结果，处方五较为理想，溶出较快，崩解时限短，颗粒流动性好，可压性好。故处方中主要辅料选择微晶纤维素、羟丙纤维素、交联聚维酮。

1.6 各辅料量的确定在确定微晶纤维素、羟丙纤维素、交联聚维酮为主要辅料的基础上，设计五个处方（见表3），通过试验确定各辅料的量，结果见表4。

表3 设计的五个处方表

表4 五个处方的考察结果

根据以上五个处方的考察结果发现，处方十较理想，溶出快，颗粒流性好，可压性好，虽然处方十一也较理想，但考虑到交联聚维酮价格较贵，为节省成本，故不选之。最后处方主要辅料确定为微晶纤维素70g，羟丙纤维素60g，交联聚维酮60g。

2 制备工艺

2.1 制法将原料药粉碎过200目筛，辅料过100目筛，按处方量称取原料药及微晶纤维素、羟丙纤维素、交联聚维酮，混合均匀，用20目筛干法制粒，再加入微粉硅胶、滑石粉，混合均匀，半成品测含量，合格后用20mm×8mm胶囊型冲模压片，片形为胶囊型，片重为1.0g，检验外观光结度和硬度合格后包白薄膜衣，经检验，合格后包装即得。整个制备过程相对湿度控制在35～55%。

2.2 包衣工艺

2.2.1 包衣液的制备称取所需的包衣粉，重量为所包衣片芯重量的3%，在搅拌状态下，慢慢加入适量的乙醇中，配制8%的溶液，待搅拌分散均匀后，过100目筛，得所需的包衣液。

2.2.2 包衣用普通包衣锅，内部预置三块档板，倒入片芯，吹热风预热片芯3～5min，并间断翻动片芯，使其受热均匀，温度控制在40℃左右，开启包衣锅，喷入包衣液。

2.2.3 包衣条件包衣锅直径：300mm；喷枪型号：WUFU F75；雾化压力：0.3～0.5MPa；包衣锅转速：18～25r/min；喷枪嘴直径：0.5mm；喷液速度：4～5ml/min。

2.2.4 包衣前后片重、溶出度比较按较理想的处方十，制备一批样品，进行包衣，对包衣前后片重、溶出度进行比较，结果见表6。

表5 包衣前后片重、溶出度比较结果

3 处方考察结果

见表6。

表6 处方考察结果

4 讨论

国内普药生产中的片剂包衣技术，大多沿用传统落后的糖浆包衣工艺，把滑石粉、蔗糖、明胶多种与药物治疗毫无关系的辅料附加在药物片芯的表层，使药物片芯额外增重达到50～100%，长期服用会对人体造成极大危害、尤其是糖尿病患者[3-4]。同时其包衣生产过程中生产工艺复杂，操作过程大多依赖操作者凭经验，凭手感控制包衣质量，难以避免粉尘飞扬、污染环境，化糖、化胶、添加色素、晾片、物料存放均需占用车间较大空间。由于包糖衣过程中不可控的因素较多，糖衣片生产和存放过程中，还经常性的容易出现裂片、花班、霉点、崩解超时、含量下降、吸湿性强、不易保存、生产时间和晾片时间长等诸多缺陷[5]。薄膜包衣系指在药物片芯表层外包一层比较稳定的高分子聚合物衣膜，由于薄膜衣片衣膜比糖衣片衣膜薄得多，所以称为薄膜衣。薄膜衣片与糖衣片比较，有以下优点：生产时间短，操作自动化，不易产尘，不污染环境，更易符合GMP生产管理规范要求；节省物料，薄膜衣片辅料的增重仅为片芯的2～4%，薄膜衣料无毒无味，患者长期服用无明显副作用病例显示。根据高分子物料的性质，还可分别制成胃溶、肠溶、缓释、控释、靶向制剂等多种薄膜包衣物料，以满足不同患者的病理需求，拓宽了片剂药效在医疗技术上的应用范围[6]。薄膜衣片不但具有防潮、避光、掩味、耐磨，且不易产生裂片、花班，霉点、易于崩解，大大提高了药物的溶出度、生物利用度、药物保存的有效期，且片型美观、标志清晰、不易仿冒。由于薄膜衣片体积小，片型光滑、对儿童和妇女患者吞咽更容易、更方便。但生产过程中对片芯的硬度及表层的光洁度要求较高，否则包衣过程中会出松片和粗造毛片，影响片型和美观。

[1] 丁娟娟,吕晓菊,陈筱纯,等.大肠埃希菌对阿莫西林/克拉维酸耐药机制的研究[J].中国抗生素杂志,2009,34(7)：437-443.

[2] 中华人民共和国药典委员会.中国药典(二部)[M].北京：化学工业出版社,2010：230-232.

[3] The United States Pharmacopeial Convention. United States Pharmacopeia (USP) XXIX[S].2005.

[4] 陈亮,肖惟松.木糖醇包衣粉末处方工艺的优化[J].中国药业, 2006,15(3)：50-52.

[5] 曾垂宇.黄芪提取物粉末的包衣工艺[J].中国医药工业杂志, 2012,43(4)：41-43.

[6] 赵振宇.颗粒剂包衣材料的现状[J].天津药学,2003,15(4)：92-93.

Study on preparation of the film-coated tablets of amoxicillin and clavulanate potassium

Wang Yuqi Li Ruiming Li Shiliang Chen Xiao Liang Yaorong

ObjectiveTo study the preparation process of the film-coated tablets of amoxicillin and clavulanate potassium, and screen the conditions of the preparation process.MethodsBy screening pharmaceutical formulations and investigating the conditions of the preparation process，the best technology of pharmaceutical preparations was determined.Results and ConclusionThe results of the experiment is feasible and reliable process，and the preparation of the film-coated tablets comply with the relevant requirements.

Film-coated tablets; Amoxicillin; Clavulanate potassium

R943;TQ460.6

A

1673-5846(2013)04-0051-04

中山大学附属第一医院，广东广州 510080

广东省重大科技专项（项目编号：2011A080300004）；广州市生物产业示范工程发展专项项目（2012-243）

王钰琦（1981.11-），男，本科，药师，主要研究方向为医院药学。E-mail：13926451914@163.com。

李瑞明（1974.7-），男，本科，主管药师，主要研究方向为医院制剂。E-mail：liruiming321@163.com。