PBC/AIH重叠综合征的临床及病理特征研究

李国安 韩聚强 骆 利 任永强 郭汉斌 龚丽娟 闻 炜 曹建彪*

①北京军区总医院全军肝病治疗中心 北京 100700

②北京军区总医院心理科 北京 100700

自身免疫性肝病(autoimmune liver diseases，AILD)是一组由异常自身免疫介导的肝、胆损伤，包括自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)、原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)和原发性硬化性胆管炎(primary sclerosing cholangitis，PSC)。目前，临床上有部分患者可同时具有上述数种疾病的临床特点，即重叠综合征，其中以PBC/AIH重叠综合征多见。本研究对86例自身免疫性肝病患者临床资料进行回顾性分析，重点对PBC/AIH重叠综合征和单纯PBC或AIH患者的临床表现、实验室检查、自身抗体及病理学特点进行比较研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选自2006-2011年北京军区总医院肝病治疗中心临床诊断为自身免疫性肝病的住院患者86例，其中AIH11例，PBC65例，PBC/AIH重叠综合征10例。11例AIH患者中男性2例，女性9例，平均年龄为(55.2±11.5)岁；65例PBC患者中男性16例，女性49例，平均年龄为(56.4±13.2)岁；10例PBC/AIH重叠综合征患者中男性1例，女性9例，平均年龄为(54.5±7.1)岁。

1.2 诊断标准

AIH诊断符合国际AIH小组1998年修订的AIH诊断标准[1]；PBC诊断符合美国肝病学会2000年发表的PBC诊断指南[2]；对于同时具有PBC(ALP升高2倍以上，抗线粒体抗体阳性，肝脏有胆管损害)和AIH(ALT升高5倍以上，血清IgG升高2倍以上或抗平滑肌抗体阳性，肝脏中度以上碎屑样坏死)主要特点各2个以上者诊断为PBC/AIH重叠综合症[3]。同时排除甲型、乙型、丙型及戊型病毒性肝炎。

1.3 实验室检查

肝功能，各项生物化学指标，肝炎病毒血清抗原抗体均由北京军区总医院检验科检测。血循环自身免疫抗体抗线粒体抗体、抗线粒体抗体M2亚型、抗核抗体、抗平滑肌抗体由北京军区总医院检验科采用间接免疫萤光法检测。肝脏活体组织学采用超声引导下穿刺活检，由北京军区总医院病理科完成标本处理,采用统一诊断标准一次性阅片。

1.4 统计学分析

统计学处理采用SPSS 11.5统计学软件进行数据分析，正态分布的计量资料以均数±标准差()表示，两组间均数比较采用成组资料的t检验，计数资料用x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 PBC/AIH重叠综合征临床特点

自身免疫性肝病的自然病史只有当病情进展和病情严重时才具有清楚的特点，多见首发丙氨酸氨基转移酶(ALT)或血清总胆红素(TBIL)异常以病毒性肝炎就诊。常见症状有黄疽、皮肤瘙痒、消化道症状、发热、大便灰白和消瘦，严重合并症腹水、腹膜炎、肝性脑病以及消化道出血等。与PBC患者相比，患者年龄、性别、临床症状及并发其他自身免疫性疾病方面无明显差异。

2.2 PBC/AIH重叠综合征临床血生化指标的比较

共检测86份血清，生化指标均不同程度异常。其中AIH病例以ALT、AST升高为主，ALP、GGT升高不明显；PBC病例以ALP、GGT升高为主，TBIL也较明显升高，ALT、AST升高不明显；PBC/AIH表现为上述指标均明显异常，但指标升高幅度均比单纯PBC、AIH偏低，除球蛋白外，其ALT、AST、TBIL、ALP、GGT各项生化指标PBC/AIH与PBC组相比其差异有统计学意义(t＝3.231，t＝3.146，t＝2.758，t＝2.837，t＝2.716；P＜0.05)；与AIH组相比其差异有统计学意义(t＝2.390，t＝2.285，t＝3.142，t＝3.371，t＝5.983；P＜0.05)(见表1)。

2.3 PBC/AIH重叠综合征血清免疫球蛋白水平比较

共检测86份血清，PBC/AIH重叠综合征IgM、IgG升高率分别为70%和80%，显著升高，但与PBC或AIH相比差异无统计学意义(见表2)。

表2 不同性质患者免疫球蛋白水平比较()

表2 不同性质患者免疫球蛋白水平比较()

组别 例数 IgG(g/L) IgM(g/L) IgA(g/L)AIH/PBC 10 19.8±7.1 4.8±3.2 3.8±2.2 PBC 65 16.8±8.6 5.3±2.1 3.7±1.9 AIH 11 22.3±9.4 4.9±1.8 3.5±1.7

2.4 PBC/AIH重叠综合征循环血中自身抗体的比较

自身抗体可见ANA、AMA或AMA-M2、SMA阳性。PBC/AIH重叠综合征组与PBC组相比，除ANA有明显差异外，其他指标差异均无统计学意义。PBC/AIH重叠综合征组与AIH组相比，PBC/AIH重叠综合征组AMA或AMA-M2阳性率明显高于AIH组患者，差异有统计学意义(x2＝14.22，x2＝14.22；P＜0.01)(见表3)。

表3 不同性质患者自身抗体检出率的比较(%)

2.5 PBC/AIH重叠综合征患者肝组织病理特点

对24例次肝脏活检组织进行病理检查，其中PBC组为8例次，AIH组为6例次，PBC/AIH组为10例次。PBC组可见不同期病变、胆小管非化脓性炎症，3例可见肉芽肿形成，7例见胆小管明显增生，胆管内胆汁淤积，所有病例有肝细胞碎屑样或桥样坏死，纤维组织增生亦明显，有些突破小叶界板或包裹肝小叶。AIH的组织学特征为门静脉区单核细胞浸润，一些病例可见密集的浆细胞浸润，发生在门静脉区内或其周围的肝细胞损伤呈碎屑状、片状及桥样坏死，均有纤维化形成，未发现有胆管损伤表现。PBC/AIH重叠综合征患者中80%可见界面炎和(或)碎屑坏死，或出现桥接样坏死，纤维组织增生多见；70%的患者有浆细胞浸润，并均有不同程度的胆管改变。

2.6 治疗反应及随访

在10例PBC/AIH重叠综合征患者中均使用熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)，2例先后联合应用硫唑嘌呤和泼尼松，2例联合应用泼尼松，泼尼松的初始剂量为30 mg/d，2～3周后复查肝功能，若ALT和(或)AST下降超过原水平的1/3则剂量减至20 mg/d，以后根据病情调整剂量，维持量为10～15 mg/d，UDCA采用优思弗250 mg，3～4次/d，平均疗程(24±12)个月，联合治疗4例均有效，较单药治疗效果好，联合泼尼松较硫唑嘌呤疗效更佳。

3 讨论

20世纪90年代Geubel等[4]就认识到了PBC/AIH重叠综合征是一罕见疾病。AIH/PBC重叠综合征通常指在同一时间段或病程中具备PBC和AIH两种疾病的临床表现、血清学及组织学特征，但并不是单纯AIH和PBC的叠加。目前，国内、外内尚缺乏对AIH/PBC重叠综合征的大规模临床研究，发病率不详，其是否可作为一个独立的疾病是目前争论的热点[5]。由于PBC/AIH重叠综合征尚无公认的诊断标准，故其确切的发病率仍不清楚，据报道其发生率为7.5%～20%不等[6-7]。在本研究的86例患者中PBC/AIH重叠综合征10例，占11.6%。在发病年龄、性别、临床症状及并发症方面，PBC/AIH重叠综合征与AIH或PBC患者差异无统计学意义，与Luth等[8]报道一致。血清学检测兼具AIH和PBC特点，既有ALT、AST、IgG增高，又有ALP、GGT、IgM增高，但与AIH或PBC比较无统计学差异。自身抗体检测结果表明PBC/AIH重叠综合征患者抗核抗体检出率与PBC和AIH患者基本一致；SMA阳性率高于PBC但低于AIH；AMA-M2抗体检出率低于PBC，明显高于AIH，提示AMA-M2抗体的检测有助于鉴别PBC/AIH重叠综合征与单纯的AIH。本研究结果表明，PBC患者同时存在ANA阳性并非提示AIH/PBC重叠综合征的标志，因在单纯PBC患者中ANA阳性占一定比例。

表1 不同性质患者血生化和球蛋白水平比较)

表1 不同性质患者血生化和球蛋白水平比较)

组别 例数 ALT(U/L) AST(U/L) TBIL(μmol/L) ALP(U/L) GGT(U/L)PBC/AIH 10 244.3±223.5 255.1±233.8 105.5±99.8 313.6±202.3 480.5±315.4 PBC 65 110.5±65.4 124.7±76.3 165.4±134.5 486.5±334.8 346.7±235.6 AIH 11 323.1±230.8 312.5±256.2 48.6±32.5 154.6±95.4 88.4±67.2

肝脏活检组织病理学检查结果表明，PBC/AIH重叠综合征患者则兼具AIH患者肝脏界面炎、浆细胞浸润明显及PBC患者有不同程度的胆管损伤的病理特点。

本研究之所以将PBC/AIH重叠综合征与PBC、AIH鉴别，是考虑治疗方案及预后不同。就治疗而言，临床上PBC的治疗以UDCA为主，AIH治疗以糖皮质激素为主，但有关PBC/AIH重叠综合征的治疗仍是临床难点，报道甚少，且尚缺乏RCT对照研究。PBC/AIH重叠综合征患者的预后较单纯PBC患者差[7]。UDCA可有效改善PBC患者胆汁淤积程度，延缓门脉高压发生并延长患者生存时间[9-10]。本研究10例PBC/AIH重叠综合征患者治疗均使用UDCA，2例先后联合应用硫唑嘌呤和泼尼松，2例联合应用泼尼松，UDCA联合泼尼松的疗效似较满意。Muratori等[11]对17例AIH/PBC重叠综合征患者使用UDCA或UDCA联合免疫抑制剂进行治疗，发现UDCA联合免疫抑制剂治疗者的生化指标改善率高于单用UDCA者，肝硬化进展率低于单用UDCA治疗者。对于激素治疗无应答的或抵抗的患者，可考虑使用其他免疫抑制剂，如环胞霉素A、6-巯基嘌呤、环磷酰胺等。但UDCA联合免疫抑制剂治疗AIH/PBC重叠综合征的长期疗效尚不明确，尤其要注意长期使用糖皮质激素的不良反应[12]。如何更合理应用UDCA联合免疫抑制剂治疗PBC/AIH患者仍有待于进一步研究。

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