无症状性颈动脉中重度狭窄的药物综合治疗疗效及预后

刘 玥,高 甜,唐 鹏,刘 鹏,李晓青,种 莉,郭民侠,李 锐

（陕西省人民医院老年神经科,西安 710068）

颈动脉狭窄是发生缺血性脑卒中的重要原因之一[1]，大约7%的首次缺血性卒中的发生与≥60%的颈动脉颅外段狭窄有关[2]。20世纪80年代以来,临床采用血管重建术解除颈动脉狭窄以降低脑卒中的发生，其主要方法是颈动脉内膜剥脱术（carotid endarterectomy，CEA）。而随着血管内治疗技术的发展、介入治疗器械的不断改进以及颈动脉支架置入（carotid angioplasty and stenting，CAS）技术的改进，CAS在治疗颈动脉狭窄中的地位也受到了越来越多学者的重视。在早期，由于他汀类药物并未广泛使用，多数关于颈动脉狭窄治疗的研究，其血管重建治疗的药物治疗对照组仅有阿司匹林等抗血小板聚集药物，而无他汀类药物。随着药物治疗的发展，尤其是他汀类药物的抗炎及稳定斑块作用的发现及广泛应用，使得卒中发生率降低了50%[3,4]。2010年，有学者报道，治疗无症状颈动脉狭窄的患者中，最佳内科药物治疗（包括抗血小板聚集治疗与他汀类药物抗动脉硬化治疗）与颈动脉内膜剥脱术治疗相比，卒中发生率相近[5]。

因此，对于伴有狭窄的颅外段颈动脉粥样硬化患者，如何选择治疗策略受到了越来越多的重视。本研究通过对颅外段无症状性颈动脉中重度狭窄患者进行药物综合治疗，观察其对预防卒中的效果及其对临床终点事件发生的影响。

1 对象与方法

1.1 对象

前瞻性连续登记陕西省人民医院2008年1月～2010年6月期间颈动脉彩色多普勒超声筛查有颅外段颈动脉狭窄、且狭窄率≥50%的住院患者。其他纳入标准：动脉狭窄的病因考虑为动脉粥样硬化；年龄≥45岁。排除标准：（1）曾经被诊断症状性缺血性脑卒中（包括短暂性脑缺血发作或脑梗死），并经CT或MRI证实；（2）存在其他严重疾病状态，包括活动期癌症、显著肝肾功能不全、酒精或非法药品滥用等；（3）非动脉粥样硬化性血管狭窄，包括各种血管炎、血管痉挛、夹层动脉瘤、基底性脑膜炎或烟雾病等；（4）同侧颈内动脉曾行内膜剥脱或支架治疗、存在脑血管畸形或动静脉瘘；（5）不能配合研究。

详细评估患者危险因素，包括性别、年龄、吸烟史以及合并高血压、糖尿病、高同型半胱氨酸血症、冠心病、慢性阻塞性肺病的情况。根据患者危险因素，按照2011年美国颅外段颈动脉和椎动脉狭窄诊疗指南[6]给予标准化治疗干预，包括：抗血小板、他汀、降压、降糖、戒烟等综合治疗。

1.2 随访和分组

分别于3个月、半年、1年、2年对患者进行随访，观察死亡、卒中、心肌梗死等临床终点事件发生情况，同时记录患者是否坚持治疗。坚持治疗的具体定义：（1）抗血小板药：服用阿司匹林75～100mg/d或氯吡格雷75mg/d以上，漏服率＜20%；（2）他汀类降脂药：使用任何一种他汀类降脂药5～80mg/d，漏服率＜20%；（3）降压药：长期规律使用一种或多种降压药，漏服率＜20%；（4）降糖药：长期规律使用一种或多种降糖药，漏服率＜20%；（5）戒烟：每日吸烟少于1支。将进行标准化治疗干预且符合以上定义的入组患者纳入坚持综合治疗组；将未进行标准化治疗干预或任一条不符合以上定义者归入未坚持综合治疗组。

1.3 统计学处理

采用SPSS17.0软件，组间计数资料的比较采用Mann-Whitneyu检验，计量资料的比较采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况和坚持治疗情况

本研究纳入颈动脉颅外段狭窄≥50%患者177例，失访5例，共随访172例。年龄51～90岁。根据是否坚持综合治疗将入组患者分为坚持综合治疗组80例，年龄（74.5±7.9）岁，未坚持综合治疗组92例，年龄（73.8±8.9）岁。两组患者间人口学及病史特征见表1。

2.2 临床事件发生情况

全部患者死亡8例（1例死于脑出血，2例死于心衰，5例死于肺部感染）。38例发生缺血性卒中（22.1%），其中24例发生于狭窄血管供血区（占卒中总数的63.2%），14例发生于对侧大脑半球及后循环。发病距开始随访时间5～21个月，中位发病时间为18个月。

2.3 坚持综合治疗情况与临床终点事件的关系

临床终点事件包括狭窄血管为责任血管的卒中以及狭窄血管为非责任血管的卒中、死亡等独立终点事件，以上所有独立终点事件的总发生率即复合终点事件发生率。坚持综合治疗组复合终点发生率（17.5%）明显低于未坚持综合治疗组（34.8%），差异具有统计学意义（P＝0.046，表2）。

表1 入组患者特征Table 1 General characteristics of the subjects (n)

表2 是否坚持用药与临床终点事件的关系Table 2 Effect of comprehensive integrated treatment on composite clinical end point event rate [n(%)]

3 讨 论

脑卒中是发病率高、死亡率高及致残率高的疾病，已成为全球第三位的死亡原因。大动脉粥样硬化性狭窄，尤其颅外大动脉粥样硬化性狭窄是导致缺血性卒中的重要原因之一。颈动脉颅外段狭窄所致卒中占所有缺血性卒中的20%。NASCET研究发现[7]，50%～59%者为12.6%，狭窄60%～75%者为14.8%，狭窄75%～94%者为18.5%。而且无症状性颈动脉狭窄≥50%的患者心肌梗死与非卒中血管性死亡的发生危险均明显增加。

SMART等[8,9]研究则发现，给予综合治疗后，可以使卒中相对风险降低≥80%。本研究同样证实综合治疗与未坚持综合治疗的患者相比，明显可以减少复合终点事件发生率（17.5%vs34.8%），结果差异具有统计学意义。本研究将未能坚持其中任一种药物综合治疗措施的患者都纳入未坚持药物综合治疗组，因此，该结果表明，如果任一种药物综合治疗措施的不规范执行，都可能导致复合终点事件发生率升高。

本研究发现无症状颈动脉中重度狭窄（≥50%）患者即使进行药物综合治疗，2年复合终点事件发生率仍达17.5%，ACAS[10]、CREST[11]等大规模循证医学研究表明CAS/CEA围手术期卒中及死亡发生率＜6.7%，随访终点事件发生率CEA为7.9%，CAS为10.2%。因此，血管重建治疗仍是无症状性颈动脉中重度狭窄的重要治疗手段。且最新的2011年美国颅外段颈动脉和椎动脉狭窄诊疗指南更明确指出：无症状性颈动脉狭窄是否需进行血管重建治疗，需要结合患者伴发疾病、预期寿命等因素，全面衡量风险与收益，严格选择病例（Class I/Level C）。如果无症状性颈动脉狭窄程度超过70%，且围手术期卒中、心肌梗死和死亡率较低时，建议实施CEA（Class IIa/Level A）。CAS可以作为CEA的候选措施（I/B）[6]。

本研究中，无症状颈动脉中重度（≥50%）狭窄患者发生死亡、卒中等临床终点事件发生率与以上文献（12.6%～18.5%）[7,11]相比，发生率稍高（强化药物治疗组17.5%，对照组34.8%）。因本研究中入组患者年龄大，平均年龄为74.3岁，而文献中入组患者平均年龄为66岁，高龄可能使临床终点事件发生率增多。此外，由于种族和地区差异，可能导致临床终点事件发生率存在差别。本研究为单中心队列研究，不可避免存在选择偏倚及信息偏倚等因素，导致结果与文献有所差异。

综上所述，抗血小板、他汀、降压、降糖、戒烟等综合治疗可明显减少无症状性颈动脉中重度狭窄患者卒中、死亡等复合终点事件发生率。如果任一种药物综合治疗措施执行得不规范，都可能导致复合终点事件发生率升高，药物综合治疗对于降低无症状性颈动脉中重度狭窄的患者的临床终点事件发生具有重要意义。血管重建治疗仍可考虑作为无症状性颈动脉中重度狭窄患者的有效治疗及预防手段。

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