诺华：最信赖的首选伙伴

■ 肇晖

侯静兰，药学硕士，现任诺华制药（中国）肿瘤事业部总经理。生长于台湾并毕业于台湾大学药学研究所，已在诺华制药工作20年，工作领域涉及常用药品、特药（包括移植、免疫、肿瘤），在诺华多次获得全球领导力大奖，一直以来以建立有效领导力团队、鼓励跨部门合作与沟通为内部宗旨。2012年5月来到北京，开启了她工作领域的新篇章，秉承“建立充满热忱的学习型组织、通过创新及快速上市的产品线而使更多的患者获益”之理念，力争为患者和医生提供完整解决方案，让诺华制药（中国）肿瘤事业部成为“最信赖的首选伙伴”。

业务覆盖全球55个国家、拥有近7 000名员工，位居世界上最大的两家抗肿瘤药公司之一，一直为实现“改善癌症及相关疾病患者的生活质量”之使命而不懈奋斗——这就是诺华制药（中国）肿瘤事业部（以下简称“诺华肿瘤”）。诺华肿瘤在中国主要分为三个业务部，专注于血液、实体肿瘤和罕见疾病领域。在过去的10年中，公司开发出了伊马替尼（商品名：格列卫）等5种改变常规治疗的药物，为全球范围内医疗需求未得到满足的患者带来了福音，目前公司的开发管线包括27种正在研发的、在肿瘤生物学上靶向作用于关键分子通路的新分子药物，未来3年内将在中国上市包括依维莫司（商品名：飞尼妥）在内的三大重磅产品。随着新产品的不断上市，势必为中国患者带来更多的治疗选择，从而改善患者的生存质量。

“诺华”取意“承诺中华”，即承诺通过不断创新的产品和服务致力于提高中国人民的健康水平和生活质量。“诺华”不仅是一块金字招牌，更是每一位诺华人孜孜追求的崇高目标。近日，本刊有幸走进了诺华肿瘤，并通过对侯静兰总经理的采访，对诺华“如何成为最信赖的首选伙伴”有了更为深刻的认识。

开创肿瘤靶向治疗新纪元

《上海医药》：伊马替尼的问世极大鼓舞了制药界，曾被誉为“人类历史上一个伟大的药物”，此药经历了怎样的研发诞生历程？

侯静兰：20世纪60年代，科学家识别出慢性髓性白血病的特征性染色体改变，也即费城染色体，后来的分子学研究证明费城染色体这一基因异常以及其蛋白产物BCR-ABL融合蛋白为慢性髓性白血病的关键致病因素。诺华的科学家从20世纪80年代起致力于对BCRABL蛋白的研究，终于找到了一种理想的BCR-ABL蛋白抑制剂——伊马替尼（商品名：格列卫）。临床前研究和临床研究证实，伊马替尼能够抑制BCR-ABL蛋白的酪氨酸激酶活性，从而切断下游的致病通路，缓解慢性髓性白血病的症状并延缓疾病进展，将其从无法治愈的绝症变成可望长期控制的慢性病。伊马替尼也成为了全球第一个酪氨酸激酶抑制剂，开创了肿瘤靶向治疗的新纪元。

2002年2月28日，《新英格兰医学杂志》刊登了一份关于454位罹患晚期慢性期的慢性髓性白血病患者的研究报告，他们悉数接受过干扰素治疗，可是无效。报告显示这些患者服用伊马替尼18个月后，89%的患者病情并未恶化至加速期或急变期，95%的患者仍旧健在。此研究数据显示，患者越早使用伊马替尼越早能够达到主要细胞遗传学反应。

到了2002年9月，全球80多个国家已经核准伊马替尼用于治疗慢性髓性白血病。 由于伊马替尼疗效显著，得以在美国、欧洲通过特批快速上市，并且获得多个殊荣，如有“制药界诺贝尔奖”美誉的“Prix Galien”大奖。

《上海医药》：与同类药物相比，伊马替尼在安全性、疗效等方面有何优势？

侯静兰：在全球注册临床研究“针对干扰素和格列卫的国际随机调查研究（IRIS）”中，通过和干扰素联合小剂量阿糖胞苷的疗法对比，伊马替尼显示了对慢性髓性白血病慢性期患者明显更高的临床缓解率，18个月的完全分子学缓解率达76%，而对照组为14%，并且伊马替尼耐受性更佳。研究允许治疗无效、疗效丧失或不耐受的患者交叉到对照组，对照组过半患者选择交叉到伊马替尼组，伊马替尼组只有2%的患者交叉到对照组。该研究的8年随访数据表明伊马替尼治疗患者除非慢性髓性白血病（CML）外相关死亡的总生存率估计为93%，无进展生存率为92%。伊马替尼在中国使用已经超过10年，是中国医生累计最多临床实践经验的BCR-ABL抑制剂。

《上海医药》：伊马替尼在美国FDA已批准的适应证大概有10个，但在中国目前伊马替尼只被写入慢性髓性白血病和胃肠道间质瘤的治疗指南，但其他的应用比如嗜酸性粒细胞白血病、系统性硬化症并未被写入指南，将来伊马替尼是不是有可能被写入标准指南用于一线治疗？

侯静兰：总体而言，这些疾病在中国十分罕见，中国并无这些疾病的治疗指南。但伊马替尼对其中具备特定靶点特征的疾病（比如嗜酸性粒细胞白血病）的疗效已经在国外人群中得到证实。目前中国医生参考国外经验治疗这些疾病。

《上海医药》：随着第二代、第三代酪氨酸激酶抑制剂被先后用于临床，作为第一代酪氨酸激酶抑制剂的伊马替尼将何去何从？有无同类产品准备上市或正在研发过程中？

侯静兰：继伊马替尼之后，有数个更强效的新型BCR-ABL抑制剂被研发，其中在国外已经获批用于CML一线治疗的药物有两个，一是诺华公司研发的尼洛替尼（商品名：达希纳），另一个为百时美施贵宝公司研发的达沙替尼。在中国到目前为止，尼洛替尼是唯一开展了CML一线适应证注册临床试验的新型BCR-ABL抑制剂。将来CML患者可望有更多治疗选择。然而因为中国医生对伊马替尼已经有多年临床经验，对不良事件管理也很成熟，并且还有很多CML患者正处在伊马替尼治疗维持的缓解状态中，预计在未来的数年中伊马替尼依然会是中国市场上十分重要的BCR-ABL抑制剂。

诺华总部瑞士巴塞尔园区内试验室

坚持创新惠泽病人

《上海医药》：在过去，人们谈癌色变。但是现在，由于接受了新的治疗方法，大家改变了原有观念，并期待未来更好地生活。您怎么看待这个转变呢？

侯静兰：诺华致力于新药研发，并成功将创新类药物推广到市场，对各种疾病进行预防与治疗，同时也为了减轻患者的痛苦，提高他们的生活质量。癌症是一种难以治愈的重症。如果我们能成功地为患者提供安全与有效的治疗措施，我们就能更好地改善癌症患者的生活质量，并延长他们的生命。我们致力于为我们的客户与患者提供各种创新的治疗方法以及权威的资源信息。强调每个患者应该遵照他们主治医师的治疗方法进行治疗，以获得最佳的疗效。

《上海医药》：对症下药对于疾病治疗有着事半功倍的效果，对于伊马替尼的合理使用，BCR-ABL分子学监测是重要前提，“监测”对于慢性髓性白血病的治疗显得尤为重要，监测标准化方面的工作有何进展？

侯静兰：目前，BCR-ABL的标准化报告可为比较测量建立一个基准，有助于引导临床管理达到最优，然而BCR-ABL量化方法的差异以及缺乏广泛接受的标准使得不同实验室之间的可比性存在问题，同时，由于实时定量逆转录多聚合酶链反应(RQ-PCR)结果的报告尚未统一，如果无法使用以国际标准化（IS）校准的实验室，那么只有每位患者都使用同一个实验室才能通过将不同时点检测结果互相比较来了解疾病变化情况。

因此建立一个标准化平台就显得尤为重要。本着为患者提供准确和稳定检测, 给临床医生提供诊疗依据并可实现多中心患者临床数据统计的目的，基于各监测中心平等自愿参加的原则，各监测中心同意公开本实验室对标准品或样品的检测结果并参与讨论改进检测方法，与此同时还可继续采用目前本实验室的检测方法。

北京大学人民医院血液病研究所黄晓军教授具体进行了相关解读，即由北京大学人民医院作为标准，通过9家中心医院与其进行样本交换结果比对以获得稳定的转换因子(CF)值，目前已经实现5次比对，结果显示各家中心实验技术已趋于成熟稳定，各中心通过与北京大学人民医院进行校准：即由北京大学人民医院采集患者样本，每个样品分装10份，北京大学人民医院保留1份进行检测，另9份分发至另外9家中心，各自检测后将检测结果汇总至北京大学人民医院进行校准，以确保稳定性。预计今年计划新增10家中国CML患者PCR标准化项目监测中心。由此可见，成功建立的中国聚合酶链反应（PCR）监测标准化平台已取得初步结果。

《上海医药》：诺华肿瘤在药物研发方面有新的发展吗？会不会有新的产品进入中国市场？

侯静兰：诺华肿瘤拥有丰富的产品线，包含了非常广泛的治疗策略。合理的药物设计是诺华药物研发的基本策略。这都基于严格的基础和临床研究。利用尖端科技准确而有效地找出能靶向作用于特定分子靶点的化合物。功能性基因组学用于指导针对特定基因的治疗。举例说来，比如能阻断肿瘤内部通路的新的靶向药物；能靶向作用于表观遗传和多种致癌基因通路的去乙酰化酶抑制剂；能通过高特异性靶向治疗抑制肿瘤生长和转移的多克隆抗体以及能靶向作用于生长抑素受体而抑制肿瘤生长和增殖的生长抑素类似物。

中国参与了许多全球临床研究项目，我们将会把临床疗效得到验证的新的化合物带给中国患者。2009年尼洛替尼和地拉罗司（商品名：恩瑞格）在中国上市以后，诺华中国已向国家食品药品监督管理局（SFDA）提交了依维莫司用于转移性肾细胞癌的二线治疗以及结节性硬化治疗。如果一切顺利，依维莫司将于今年上半年进入中国。在不久的将来我们还会提交Signifor的进口申请，用于Cushing病和肢端肥大症的治疗。

2012年10月28日，诺华肿瘤在慢性髓性白血病（CML）治愈之路专家高峰论坛上，发出“慢性髓性白血病治愈之路（The Path in CML）”倡议，诺华希望以此与CML相关的组织和人群（如医生、患者）建立长期合作关系，帮助其更深入地理解CML疾病、推动CML检测和监测的进步，优化治疗策略等。最终目标是通过长期努力实现CML患者更好的治疗效果——即部分患者经过规范治疗、定期监测，可在医生指导下实现长期停药，达到临床治愈。

《上海医药》：除了在瑞士和美国，2008年诺华公司在中国上海张江建立了全球第三大研发中心，诺华也成为继辉瑞、罗氏、葛兰素史克之后又一在华建立研发中心的世界知名制药企业，诺华肿瘤在中国的研发方向是什么？

答：诺华将在未来5年里在中国投资10亿美元用于增加药物研发设施方面的投入，实现中国成为诺华全球最大3个市场之一的目标。做所有药物开发创新方面的研究，肿瘤是其中非常重要的研究内容，包括疾病的基础研究、药理研究、药物筛选、药物靶向生物标的物的研究，对中国的高发疾病（如胃癌、鼻咽癌、肝癌等）投入高度关切，从早期新药临床试验开始，第一时间在中国上市，让中国患者早点受惠。

位于瑞士巴塞尔的诺华公司总部

诺华会对中国诺华生物制药研究所（CNIBR）扩大投资。该研究所将主要致力于对包括小分子和治疗中国高发癌肿生物制剂在内的新药的基础研究和开发。我们期待它在药物分析、生物标记、人体药理、蛋白合成和鉴定、扩大筛选规模以及化学、蛋白组学、基因组学和成像方面发挥作用，有所作为。

不以善小而不为

《上海医药》：世界知名的跨国制药公司几乎都拥有自己独特的发迹之道，每个公司的发展之路却又十分不同，诺华肿瘤的核心价值观是什么？是什么理念支撑了诺华肿瘤的长期快速发展？

侯静兰：诺华肿瘤中国的核心价值观包括绩效为先、保持竞争、团队精神、诚实正直。诺华致力于新药研发，并成功将创新类药物推广到市场，对各种疾病进行预防与治疗，同时也为了减轻患者的痛苦，提高他们的生活质量。癌症是一种难以治愈的重症。如果我们能成功地为患者提供安全与有效的治疗措施，我们就能更好地改善癌症患者的生活质量，并延长他们的寿命。我们每年有近1/3的资金被用于新药研发，诺华很多研发的产品都是针对一些患有罕见病的小众群体，这些药物的研发需要耗费大量的成本，但诺华不会因为考虑到获利空间不足而放弃对这些罕见病用药的研究。只要是对患者有利的，即便是很小的受众群体，诺华也不惜投入研发。

《上海医药》：关于企业文化，诺华肿瘤希望打造一支什么样的团队从而成为国内最信赖的首选合作伙伴？

侯静兰：我们希望通过和国内相关学会、协会加深合作，通过更多的学术活动推动国内诊断和治疗的水平，从而使更多的患者得到救治。正如我们在2010年与中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）共同设立“CSCO-诺华年度肿瘤临床研究杰出成就奖”，以表彰国内为肿瘤临床研究作出重大贡献的团队，得到医生很好的反响。同年，我们还协助CSCO成立了胃肠道间质瘤(GIST)专家协作组，制定并更新了《GIST专家共识》，促进了GIST的规范化治疗。2012年，我们又设立“神经内分泌肿瘤（NET）发展基金”，以推动神经内分泌肿瘤（NET）基础和临床研究，旨在与CSCO一起共同致力于开展肿瘤学领域的继续教育，促进临床研究，加强国内外学术交流、科学合作和规范肿瘤诊疗行为，以提高全国临床肿瘤学水平。

我们希望无论在医生眼中还是患者眼中，我们都将是一支具有创新精神、勇于进取的学术团队，从而成为“最信赖的首选合作伙伴”。

《上海医药》：诺华公司在承担社会责任方面做了很多工作，具体到肿瘤领域有哪些？

侯静兰：2003年9月诺华在中国正式启动了格列卫全球患者援助项目（GIPAP），由非政府性质的慈善组织中华慈善总会(CCF)负责在中国的整体运作和协调工作，接受瑞士诺华制药有限公司捐赠的格列卫药品，旨在让中国所有符合援助条件的费城染色体阳性、在慢性期、加速期或急变期的慢性髓性白血病患者（3周岁以上）、急性淋巴细胞白血病患者（18周岁以上）； c-Kit阳性,不可切除（不可手术）、复发和（或）转移的恶性胃肠道间质肿瘤的患者（18周岁以上）及不能切除、复发或者转移的隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）患者获得格列卫药品救助。

来自患者的感谢

截至2012年11月5日，GIPAP项目在全球81个国家共援助54 440位患者，其中诺华已向格列卫中国患者援助项目捐赠人民币累计约94亿元，已有22 993位中国患者曾接受GIPAP项目的援助，是当今最为慷慨、广泛和直接的全球性癌症患者援助计划，并且获得2009年度中华慈善奖。

诺华肿瘤全球患者获取药物计划采取一系列灵活的模式，合作伙伴包括国家与省级政府，慈善机构及款项的其他资助者。公司还与各种非政府组织(NGOs)、机构以及医生与其他保健服务提供者开展合作，采取定制的患者获取药物途径，竭力为最多的患者提供最好的癌症治疗服务。目前，我们正在积极酝酿新的购药方案，希望能让更多白血病患者花费更少的金钱并得到有效治疗。