培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌临床观察

曲士杰

摘要目的：观察培美曲塞（PMT）联合顺铂（DDP）治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的近期疗效和不良反应。方法：既往治疗失败的ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者27例，应用PP方案联合化疗：培美曲塞500mg/m2，静滴10分钟以上，第1天；顺铂25mg/m2，静滴2小时，第1～3天。每21天1周期，每例患者至少完成2个周期。结果：全组完全缓解（CR）2例，部分缓解（PR）6例，稳定（SD）13例，进展（PD）6例。客观有效率29.6%，1年生存率43.5%，两年生存率18.9%，起效时间4.5个月，中位无进展生存时间4.8个月，中位生存时间10.3个月，Ⅲ/Ⅳ级药物不良事件：粒细胞减少15.1%；贫血5.6%，白细胞减少症和血小板减少症发生率分别为4.8%和4.1%；发热性粒细胞减少1.3%，非造血系统Ⅲ/Ⅳ级，其中脱发11.9%；恶心7.2%，呕吐6.1%，食欲不振12.3%，乏力6.7%，静脉炎3.5%，末梢神经炎12.5%，局部皮疹2.6%，轻度肝功能损害14.7%，无肾脏毒性发生，全组无药物相关性死亡。结论：培美曲塞联合顺铂治疗晚期NSCLC具较好的临床疗效，且安全耐受性好，不良反应轻，是目前治疗晚期NSCLC较为理想的方案。

关键词培美曲塞顺铂晚期非小细胞肺癌

近年，肺癌的发病率及死亡率逐年上升，严重威胁人类健康。NSCLC发病率高，占肺癌的75%～80%，而70%～80%的NSCLC患者确诊时已伴有局部或远处转移，预后很差，1年生存率10%左右，因此，化疗是治疗晚期NSCLC的重要方法之一[1]，目前，含铂类两药联合方案仍然是晚期NSCLC的标准方案，但NSCLC的一线药物治疗后临床缓解期较短，患者在短期内出现病情进展，往往需要进行二线化疗。培美曲塞为抗叶酸代谢类抗肿瘤药物，单药治疗非小细胞肺癌疗效突出[2]，已是目前经FDA批准被作为标准二线治疗用于晚期NSCLC的第3代抗肿瘤药物，其高效低毒特点提示其可能更适用于老年晚期患者。而与铂类药物联合应用治疗晚期NSCLC日益受到临床广泛关注。2009～2012年采用培美曲塞联合顺铂治疗晚期NSCLC患者27例，取得较好疗效，现将结果报告如下。

资料与方法

本组患者27例，均经病理学或细胞学确诊为ⅢB～IV期NSCLC，其中男17例，女10例；年龄30～79岁，中位年龄58岁；其中腺癌13例，鳞癌13例，腺鳞癌1例。既往化疗曾应用NVB，GEM，TAXOL联合铂类等方案（2～6周期）失败。治疗前均行胸部CT、腹部彩超、ECT扫描、脑CT等检查，所有病例均有可测量病灶。按照1997年肺癌的国际TNM分期标准，ⅢB期10例，Ⅳ期17例。Kanorfsky评分>60分，预计生存期3个月以上，治疗前查血常规、肝肾功能及心电图均正常。

治疗方法：培美曲塞500mg/m2，静滴（10分钟以上），第1天；顺铂25mg/m2，静滴2小时，第1～3天（适当水化、利尿），每21天1周期。全组均应用5-HT3受体抑制剂预防呕吐，化疗前及化疗中复查血常规及肝肾功能，若在正常范围内则按时化疗，必要时给予G-CSF防治骨髓毒性。化疗两个周期后行胸部、脑CT，腹部彩超等检查评价疗效。使用培美曲塞前预防给药：用培美曲塞前7天，每天口服叶酸400μg，1次/日，连服到培美曲塞用药结束后21天；用培美曲塞前1周内肌注维生素B12 1000μg、1次，以后每3个周期（9周）肌注1次，可以与培美曲塞用药在同1天进行；口服地塞米松片4mg/次，2次/日，培美曲塞用药前日、当日、次日，连服3天，预防皮疹。

评价标准：近期疗效按照WHO疗效评价标分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。CR+PR为总有效率。不良反应按WHO抗癌药物毒副反应标准进行评定[3]。每2个周期进行肿瘤病灶测量，达到CR或PR的患者4周后复查以确认疗效。临床获益包括临床CR、PR及NC。远期疗效指标包括中位生存时间（MST），中位疾病进展时间（TTP）及1年生存率。

结果

近期疗效：达到CR 2例，PR 6例，SD 13例，PD 6例。总有效率（RR）29.6%（8/27）。鳞癌有效率15.4%（2/13），腺癌有效率23.1%（3/13）。

生存质量的改善：化疗后症状改善17例（629%），PS評分治疗前后比较有改善14例（518%），稳定11例（407%），评分下降2例（71%），治疗前后患者PS评分比较有统计学差异（P=0001）。

TTP及生存期评价：中位TTP 48个月（2～9个月），中位生存期103个月（大细胞癌104个月，腺癌126个月，鳞癌94个月），1年生存率435%。

不良反应：本组最显著的不良反应为血液学毒性，主要表现为白细胞减少，Ⅲ/Ⅳ级药物不良事件：粒细胞减少151%；贫血56%；白细胞减少症和血小板减少症发生率分别为48%和41%；发热性粒细胞减少13%；非造血系统Ⅲ/Ⅳ级，其中脱发119%；恶心72%；呕吐61%；食欲不振123%；乏力67%；静脉炎35%；末梢神经炎125%；局部皮疹26%；轻度肝功能损害147%；无肾脏毒性发生，全组无药物相关性死亡。

讨论

肺癌是常见的恶性肿瘤之一，发病率、病死率均居所有恶性肿瘤的前列。由于肺癌早期诊断困难，约2/3的患者确诊时已经失去手术机会[4]。而对于Ⅲ、Ⅳ期NSCLC患者多采用化学治疗为主的综合治疗来提高生存率和生活质量。含铂类两药联合方案仍然是晚期NSCLC的标准方案，但NSCLC的一线药物治疗失败后往往需要进行二线化疗。培美曲塞为抗叶酸代谢类抗肿瘤药物，单药治疗非小细胞肺癌疗效突出，是目前经FDA批准的晚期NSCLC的二线治疗用药。

培美曲塞是一种新型的具有组织特异性多靶点抗叶酸代谢类抗肿瘤药物，作用于叶酸依赖性代谢途径中的多个酶，包括胸苷酸合成酶（TS），二氢叶酸还原酶（DHFR）和甘氨酰胺核苷甲酰基转移酶（GARFT）等，从而控制肿瘤细胞的生长[5]。培美曲塞能够抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌吟核苷酸的生物再合成过程，培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂，多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间-浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂，通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长。培美曲塞二钠是基于经典抗代谢类药物基础上研制的一个新的多靶点抗叶酸化疗药物，通过干扰细胞复制过程中叶酸代谢途径而发挥抗肿瘤作用。它的多靶点作用能从多个途径达到抑制肿瘤细胞生长的目的，对耐一、二线化疗药物的肿瘤细胞仍有抑制作用，使得培美曲塞在临床应用中显示出确切的疗效和广谱的抗肿瘤性[6]，国内报道单药治疗NSCLC总有效率8.8%，1年生存期29.7%，中位无进展生存期时间2.9个月，中位生存时间7.9个月。但值得注意的是，PEM组骨髓抑制的发生率和严重程度明显低于DOC。而PEM与铂类药物联合治疗晚期NSCLC的Ⅱ期临床研究表明[7]，PEM/铂类联合方案的疗效与其他常用的含铂两药方案相似，而毒性反应的发生率则明显较低。

本研究结果表明，在晚期NSCLC患者中培美曲塞与顺铂联合方案的治疗总有效率29.6%，与报道结果相近[8]。本组化疗后最显著的不良反应为血液学毒性，主要不良反应为骨髓抑制和脱发。主要表现为白细胞减少，白细胞减少症和血小板减少症发生率分别为4.8%和4.1%；发热性粒细胞减少1.3%，非造血系统副作用以I、Ⅱ度消化道反应为主，无明显肝、肾功能损害，未见严重的不良反应及治疗相关死亡。与传统NSCLC化疗方案相比，培美曲塞与顺铂联合化疗时对患者产生的不良反应较轻，尤其对老年患者具有较好的疗效和安全性。综上所述，培美曲塞联合顺铂对一线治疗失败的晚期NSCLC化疗疗效肯定，安全耐受性好，且不良反应较低，是目前治疗晚期NSCLC较为理想的方案。

参考文献

1孙燕，周际昌.临床肿瘤内科手册[M].北京：人民卫生出版社，2003：563-566.

2ScaOiotti GV.Pemettexed：a new cytoxic agent in the development for first line non small cell lung cancer[J].Lung Cancer 2005，50（suppl）：18-19.

3周际昌.实用肿瘤内科学[M].北京：人民卫生出版社，2003：28-34.

4Fry WA，Phillips JL，Menek HB.Ten-years surveyol lung cancer treatment and surviveal in hospitals in United States：a national cancer database report[J].Cancer，1999，86（9）：1867-1876.

5Hanna N，Shepherd FA，Fossella FV，et al.Randomized phase Ⅲ trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapyJ：J Clin Oncol，2004，22（9）：1589-1597.

6Calvert H.An overview of foliate metabofism ：features relevant to the action and toxicitizs of ntifoiam szttie.mncedr agents[J].semin Oncol，1999，26（Suppl6）：3.

7陳文萍，杜前峰，康伟，等.吉西他滨/顺铂治疗32例晚期非小细胞肺癌老年患者的临床观察[J].南京医科大学学报，2004，24（2）：178-179.

8陆舜，廖美琳，林震琼，等.非小细胞肺癌MVP方案术前化疗临床缓解率和病理改变探讨[J].中华肿瘤杂志，1999，21（5）：366-368.