原子经济性原理在化学制药工艺教学中的思考

戴惠芳

摘 要：化学制药工艺学是药学专业的核心课程，原子经济性是绿色化学的主要内容。本文介绍了如何应用原子经济性理论，更好地设计化学制药工艺路线，以期为更好地开展绿色化学教育提供借鉴。

关键词：原子经济性； 绿色化学； 制药工艺

化学制药工艺学是药物合成路线、工艺原理、工业生产过程及实现其最优化途径和方法的一门学科。制药工业是整个医药产业的核心，如何以消耗原料、能源和资本为主的工业经济，转向以知识和信息的生产、分配、使用的知识经济，开发易于组织生产、操作安全和环境友好的生产工艺，成为新时代制药工艺学教学面临的艰巨任务。

一、原子经济性理论的提出

有机合成技术的发展经历了一个非常漫长曲折的历史进程，从1973年化学大师Woodward的维生素B12全合成，到当代最著名的化学家Corey的反合成分析法，为有机合成奠定了坚实的基础。1991年著名化学家B.M.Trost首次提出“原于经济性（Atom Economy）”的理论，即在化学反应中究竟有多少原料的原子进入到了产品之中，其计算公式为：原子利用率=（目标生成物的质量/参加该反应所有反应物的总质量）×100%。这一新的评估标准为药物合成的绿色化途径提供了一个指导方向，即尽可能地节约不可再生资源，又要求最大限度地减少废弃物排放。B.M.Trost因此获得1998年美国“总统绿色化学挑战奖”的学术奖。

二、原子经济性理论的应用

人们常用原子经济性来评估化学工艺过程，要求尽可能地节约那些不可再生的原料資源。理想的“原子经济性”反应应有100%的反应物转化到最终产物中，而没有副产物生成。传统的有机合成化学比较重视反应产物的收率，而较多地忽略了副产物或废弃物的生成。

1.设计合理的合成工艺路线

一个化合物往往可通过多种不同的合成途径制备，但相对化学当量的反应，高选择性、高效的催化反应才符合绿色化学的基本要求。一方面，基本骨架与功能基团构建的原子经济性，如（+）-生物素的工业化生产工艺路线选择中，其5碳侧链的构建采用C3+C2策略，以二氧化碳为原料，运用典型的双格式反应一步形成5C羧基侧链，比已有的C3+C3-C1合成策略更具原子经济性，且原料易得，原子利用率高，废物排放少。因此该工艺路线在中国的投产以绝对的优势垄断世界，不仅获得巨额利润，更具有保护资源和环境的社会效应；另一方面，有机反应的原子经济性。如环已烯为目标化合物时，从脱水反应的追溯求源思考方法，可以想到其前体化合物需为环已醇；但从原子经济性考虑，我们更应通过其前体化合物为丁二烯与乙烯通过Diels-Alder反应得到。因此工艺路线的选择中尽可能利用加成反应、重排反应等原子经济性反应，避免使用消除反应、取代反应等非原子经济型反应。

2.发展高选择性、高效的催化剂

手性药物获得单一手性分子的方法中，外消旋体的拆分是一个重要的途径。但是，理想的产率也只能达到50%，另一半异构体只能废弃，因此不对称合成反应是理想的原子经济性绿色化学途径。2001年的诺贝尔化学奖授予了Knowles，Noyori和Sharpless三位化学家，以表彰他们在不对称催化反应领域所取得的卓越成就，也表明了催化不对称反应在医药工业的重要意义。

在不对称催化反应日益发展的今天，教学中应重视案例分析，培养学生运用新观念、新技术、新方法和新型手性催化剂的思考。如动态动力学拆分的方法，使用手性催化剂催化异构化反应，这样单一光学活性化合物的产率就可以达到80%～90%。还有如不对称活化（毒化）、不对称放大、去对称化反应等新的观念、方法和技术都是需要深入研究和发展的。至于新型手性催化剂的研制，更需要重视具有我国特色的新型手性配体和相应的手性催化剂的研究和开发，如酶催化剂、有机小分子催化剂都是近年来研究的热点。在我国已有非常成功的例子——（+）-生物素的工业化不对称合成，采用的手性辅助剂和催化剂原料来自氯霉素生产过程中的手性右胺。该手性催化剂成功地应用到了（+）-生物素中间体手性内酯的合成中，大大降低了（+）-生物素的生产成本。此工艺的特点为废物利用和绿色化学的发展作出了卓越的贡献。

当然，目前真正属于高“原子经济性”的有机合成反应，特别是适于工业化生产的高“原子经济性”的有机合成反应还不多见。化学制药工艺学的教学应培养学生自觉地用“原子经济性”的原则去审视已有的有机合成反应，减少化学合成中有毒原料的使用，提高原料和溶剂的利用率，节约能源，努力开发符合“原子经济性”原则的新工艺。

参考文献：

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[2]Chen Fen-er， Dai Hui-fang.Synthetic studies on d-biotin[J].Tetrahedron：Asymmetry，2003，（23）：3667-3670.

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