糖尿病及其并发症中microRNAs的作用

朱柄铭 温旺荣

•综 述•

糖尿病及其并发症中microRNAs的作用

朱柄铭 温旺荣★

糖尿病及其并发症严重威胁着人类健康，它们的发生可能涉及到多重复杂因素，然而，具体的发病机制尚不明确。MicroRNAs（miRNAs）是一系列全新的非编码小分子RNAs，其参与人体许多生理和病理过程的调控。新近研究发现，miRNAs在糖尿病及其相关并发症的发病机制中起着重要作用，这些相关miRNAs也为糖尿病的诊断和治疗提供了一个全新视角。

糖尿病；miRNA；糖尿病并发症；诊断与治疗

糖尿病（diabetes mellitus，DM）是常见且复杂的多系统代谢紊乱性疾病，严重威胁着人类健康。 1993年，microRNAs（miRNAs）首次在线虫（C.elegans）中发现，是一类长约22个核苷酸的非编码单链RNA分子，通过转录后产物抑制靶基因过度表达而调控各种生理和病理途径。随着研究的深入, 越来越多的证据表明miRNAs与糖尿病的发生发展密切相关[1]，虽然二者之间的相互影响还未完全阐明，但可通过修饰或改变相关miRNAs的表达来恢复其正常功能，因而可作为糖尿病及其并发症诊断与治疗的靶点。

1 糖尿病中的microRNAs及其作用

1.1 I型糖尿病中的microRNAs

1型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）是受遗传和环境等多重复杂因素影响的慢性自身免疫性疾病，以胰岛β细胞的死亡为其病理特征。对其自然史虽有充分认识，但作为诊治关键环节的发病机制仍不明确。miRNAs或将成为其诊断与治疗的新突破口[2]。胰岛β细胞死亡发生的分子机制，Ruan等[3]提出了一条与miR-21相关的独特调节途径。miR-21的上游转录激活物为核因子-κB（NF-κB），下游靶点为肿瘤抑制基因程序性细胞死亡 4（programmed cell death 4，PDCD4），该基因通过凋亡蛋白的Bax家族来诱导细胞死亡。在胰岛β细胞中，NF-κB家族的c-Rel和p65激活miR-21的启动子使其表达上调。相反，miR-21上调致使PDCD4水平下降。而胰岛β细胞中PDCD4减少能抵抗细胞死亡，在非肥胖型糖尿病（non-obese diabetic，NOD）小鼠或 C57BL/6 小鼠中则表现出抵抗自发性糖尿病以及自身免疫性T细胞或者链脲霉素（STZ）毒性诱发的糖尿病。可见，NF-κB -miRNA-21-PDCD4轴在T1D发病机制中发挥调控作用。

1.2 2型糖尿病中的microRNAs

2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）是以胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗为特征的代谢紊乱性疾病，是最常见的糖尿病类型。

1.2.1 microRNAs与胰岛β细胞

胰岛β细胞功能、生长发育或者胰岛素分泌等因素都在糖尿病发病机制中起着重要作用。

人和小鼠胰岛细胞中高度表达的miR-375与胰岛β细胞功能、胰岛素分泌密切相关。Xia等[4]分别对转染有pAAV-miR-375、对照质粒或未转染质粒的小鼠Nit-1细胞进行比较研究，发现转染pAAV-miR-375的Nit-1细胞过表达成熟miR-375的同时细胞中肌侵蛋白（Mtpn）表达降低，葡萄糖诱导的胰岛素分泌减少。此外，miR-375还能抑制Nit-1细胞中Mtpn蛋白的表达来增强棕榈酸诱导的脂肪细胞凋亡，从而引起胰岛β细胞中脂肪细胞凋亡，导致β细胞功能障碍和β质量减少[5]。不难发现，胰岛β细胞分泌与功能障碍的部分原因可能与miR-375下调Mtpn水平有关。另外，还有miR-15a可抑制解耦联蛋白2（uncoupling protein-2，UCP-2）的表达来介导β细胞功能和胰岛素合成[6]。

胰岛素分泌的调控还发现一条新路径，即miR-33a调控胰岛细胞中介导胆固醇外流的转运ATP结合盒转运子A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1）的表达来影响胆固醇积累从而影响胰岛素分泌[7]。在导入腺病毒miR-33a的人和小鼠胰岛细胞中ABCA1表达降低，而胆固醇水平增加，葡萄糖刺激的胰岛素分泌减少。将胆固醇消耗后，miR-33a诱导的上述效应得以缓解。证明胰岛细胞中胆固醇的积累抑制胰岛素分泌。在敲除载脂蛋白E基因使miR-33a表达受抑制的胰岛细胞中胆固醇降低，胰岛素正常分泌，在β细胞特异性ABCA1缺失的胰岛细胞中使ABCA1过表达也出现相同情况。进一步说明miR-33a在整个路径中起核心调控作用。

1.2.2 microRNAs与胰岛素抵抗

胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是受损靶组织未能对循环中的胰岛素做出充分反应致使其对胰岛素敏感性和反应性降低。肝脏和脂肪等是对胰岛素起反应的靶组织。肝细胞IR导致糖原合成和储存减少，血糖升高，可出现血糖、游离脂肪酸以及胰岛素水平同时升高的代谢综合征（metabolic syndrome）。脂肪组织IR则会减少其对葡萄糖的摄取及甘油三酯和糖原的储存[8]。在靶组织中，miRNAs可调控胰岛素信号，例如在胰腺、肝脏、脂肪组织和骨骼肌中miR-144抑制胰岛素受体1（insulin receptor substrate 1，IRS1）表达而使胰岛素信号降低继而出现IR[9]。

1.2.2.1 肝脏的胰岛素抵抗

据Dávalos报道[10]，在肝细胞中miR-33a/b抑制IRS2的表达，随之减少下游蛋白激酶B（protein kinase B，PKB/AKT）和细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）胰岛素信号途径的激活，致使对胰岛素的敏感性降低。内源性miR-33a/b受抑制后，脂肪酸氧化就增强，对胰岛素的反应提高，或可作为代谢综合征的潜在治疗靶点。此外，miR-33a/b还可与固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory element-binding proteins，SREBPs）相互作用来调控胆固醇的平衡[11]。

1.2.2.2 脂肪组织的胰岛素抵抗

脂肪组织中，胰岛素将葡萄糖转变成脂肪酸促进脂肪生成。当脂肪细胞中miR-320的表达是正常3T3-L1脂肪细胞的50倍时，胰岛素以上作用则降低或丧失。Ling等[12]发现，用抗-miR-320处理IR脂肪细胞能增加p85对胰岛素的敏感性，而后p85增加AKT磷酸化和葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）的水平促进葡萄糖转变成脂肪酸。另外，在人类多能脂肪干细胞的脂肪生成期间，miR-27b出现下调[13]，相反，miR-27b的上调既破坏人类脂肪细胞分化又抑制过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARg），该受体能结合治疗T2D的胰岛素增敏剂噻唑类药物[14]。说明miR-27b具有类似miR-320的调控作用，还可能涉及糖尿病药物治疗的调控。最近，还发现miR-130过表达也可破坏脂肪的生成以及对PPARg的抑制[15]。

毫无疑问，提高胰岛素靶组织对胰岛素的敏感性是改善IR及治疗T2D的良好途径。在肥胖型糖尿病小鼠中，Trajkovski等[16]首次发现miR-103和miR-107上调，而其靶点胰岛素受体调节物小窝蛋白-1（caveolin-1）表达下调。相反，二者沉默时caveolin-1则上调，进而使胰岛素受体稳定表达，胰岛素信号增强，敏感性提高，胰岛素刺激的葡萄糖吸收增加。miRNAs的这种调控作用为诊断和治疗IR提供了新靶点。

1.3 妊娠期糖尿病中的microRNAs

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）是出现于怀孕期间的糖尿病类型，显著增加胎儿和孕妇产生一系列不良后果的风险。Zhao等[17]在多中心试验中首次证实GDM孕妇较正常孕妇血清中miR-29a，miR-132 和 miR-222的表达水平有显著下调。这些显著差异或能作为鉴别GDM孕妇和正常孕妇的指标。研究者还证实了过往学者的结论[17]，miR-29a的降低可上调胰岛素诱导基因1（insulin-induced gene 1，insig1）的表达水平，在HepG2细胞株中能使糖异生和糖酵解的关键酶磷酸羧激酶2 （phosphoenolpyruvate carboxykinase2，PCK2）的水平升高。而Insig1既是miR-29a的有效靶基因，又是SREBPs蛋白水解的激活阻断剂，SREBPs可激活基因调控胆固醇和脂肪酸代谢，其靶基因是PCK2, miR-29a的过表达使Insig1水平降低，PCK2表达随之下降，血糖水平降低。另据报道[18]，高血糖能够降低HK-2细胞中的miR-29a水平，进一步说明miR-29a表达上调与GDM的发生相关。

2 糖尿病并发症中的microRNAs及其作用

糖尿病并发症是患者病情恶化甚至死亡的主因，其发展缓慢，起病隐匿，不易早期诊断及治疗，一旦发生将很难逆转。众多研究表明miRNAs与糖尿病肾病、糖尿病心血管病变、糖尿病心脏病以及糖尿病视网膜病等的发生发展密切相关。

2.1 糖尿病肾病

糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）发病机制复杂，氧化应激在其中扮演重要角色。DN中还原型辅酶II（reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶源性超氧与高血糖诱导的氧化应激较密切[19]，而NADPH氧化酶的表达受到miRNAs调控。Fu等[19]首次报道miR-25作为内源性基因沉默因子，在DN中调控NOX4（高血糖状态下NADPH氧化酶主要催化亚基）的功能与表达。他们发现miR-25在糖尿病鼠的肾和高糖（high glucose，HG）处理的系膜细胞中降低显著，而NOX4表达水平升高。在体外研究中miR-25的抑制物显著提高了NOX4的 mRNA和蛋白的水平，证实miR-25可能与NOX4的 mRNA稳定性表达相关。

此外，miRNAs还介导DN 中肾基质蛋白增多、肥大和纤维化等病理特征的发生。Dey 等[20]发现在OVE26 I型糖尿病鼠的肾皮质中miR-21显著上升，人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten，PTEN）编码的肿瘤抑制蛋白减少，纤连蛋白含量增加。过表达的miR-21还可增加AKT磷酸化。相反，miR-21海绵的表达则阻止上述过程的发生。此外， miR-21还抑制PRAS40活性使得TOR复合体1（TOR complex1，TORC1）活性增强，导致肾细胞肥大和纤连蛋白增多。Long等[21]在db/db 小鼠活体肾小球及体外HG处理的肾脏微血管内皮细胞和足细胞中，还发现miR-29c可介导细胞外基质蛋白的积累。

在DN引起的肾纤维化中，miR-192备受关注与争议。Krupa等[22]认为miR-192缺失能加速DN的纤维化，而Putta等[23]却发现肾脏中miR-192特异性降低既能改善肾脏纤维化降低尿蛋白，又能增加针对E盒结合转录阻遏物（Zeb1/2）阻遏胶原蛋白的表达，还能调节与肾功能相关的miRNAs。其到底如何调控还有待后续研究。

2.2 糖尿病血管病变

糖尿病血管病变常始于内皮功能及血管修复的障碍[24]。Togliatto等[25]认为miR-221/222直接抑制细胞周期依赖性蛋白激酶抑制物蛋白P27KIP1和P57KIP2，由于HG和高水平晚期糖化终产物（advanced glycation end products，AGE）使miR-221/222同时下调，因而，HG和AGE既阻碍细胞循环周期，又降低内皮细胞（endothelial cells，ECs）和内皮祖细胞（endothelial progenitor cells，EPCs）增殖，还减少血管生成。表明miRNAs直接参与了跟AGE/ HG相关的细胞周期变化，引发内皮功能障碍。另有报道[26]，miR-503在GK鼠心肌ECs，T2D肌肉组织，IR病人血清及3T3-L1脂肪细胞中上调，且在HG/低生长因子条件下抑制正常ECs和血管生成的修复。巧合的是，糖尿病引起的局部缺血中也发现miR-503表达上调。其受抑制后，毛细血管和动脉的密度则提高，血流恢复。可见，在糖尿病中miR-503抑制缺血后血管生成。

miRNAs还参与血管炎症反应的调控。Reddy等[27]发现，在db/db小鼠血管平滑肌细胞（vascularsmooth muscle cell， VSMC）和主动脉中，miR-200家族成员miR-200b, miR-200c以及miR-429较对照小鼠（db/+ 鼠）中的表达有显著上调，而靶蛋白Zeb1水平降低。miR-200能上调炎症基因产物环氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）和单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）使血管炎症反应加强。另外，Villeneuve等[28]认为在db/db小鼠VSMC中，上调的miR-125b针对下游的组蛋白甲基Suv39h1的调控，也能增加炎症基因的表达。

2.3 糖尿病心脏病

糖尿病心脏病（diabetic cardiomyopathy，DC）以心肌肥厚和收缩障碍为特征，这与持续高糖状态引起miRNAs的改变密切相关[29]。Shen等[30]在以心肌肥大为特征的DC鼠模型中发现，丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信号通路富集于心脏。该信号通路包括ERK1/2, JNK和p38三个主要部分。研究者将乳鼠心肌细胞暴露于HG中并用miR-373转染，发现心肌细胞体积缩小，靶基因肌细胞增强因子2C（myocyte enhancer factor 2C，MEF2C）水平降低，而miR-373的表达依靠p38的调控，因此，miR-373参与MAPK信号通路对心肌肥厚调控。另外，Feng等[31]在T1D心脏病小鼠的肥厚心肌组织及HG环境下培养的鼠新生心肌细胞中发现miR-133a表达显著上调。提示miR-133a在糖尿病人心肌组织中开始上调可能是心肌肥厚的信号。

心肌损伤或能量代谢异常致心肌收缩障碍与miRNA调控相关。在体内外，分别用HG刺激心肌细胞，出现miR-1/ 206表达显著上调，随后对热休克蛋白60（heat shock protein60，Hsp60）转录后调控使Hsp60水平降低[32]。Hsp60是糖尿病心肌损伤防御机制的重要组分，其下调将加速心肌细胞凋亡，导致心肌损伤。此外，有研究发现[33]，T2D病人左心室中miR-223表达上调，其上调诱导GLUT4蛋白水平上调。说明在IR心脏病中可上调miR-223的表达来使心肌细胞摄取血糖恢复收缩功能。

2.4 糖尿病视网膜病

糖尿病视网膜病（diabetic retinopathy，DR）是由糖尿病引发的与视网膜血管生成障碍及多种细胞促凋亡等潜在致病机制引发的微血管并发症。McArthur等[34]在早期视网膜改变的STZ-T1D鼠模型中发现，以血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）为靶点的miR-200b在糖尿病鼠的视网膜中出现上调。在体外，将人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein Ecs，HUVECs）和牛视网膜毛细血管ECs（bovine retinal capillary endothelial cells，BRECs）暴露于HG中，都出现miR-200b上调及VEGF-A的mRNA下调。而将miR-200b抑制物转染HUVECs后则相反。将miR-200b注射到DR鼠一只眼的玻璃体中，该眼中VEGF-A降低，血管数量减少。而将抗miR-200b向玻璃体注射后，VEGF-A表达上升。显然，miR-200b通过对VEGF-A负调控在DR的发病机制中起作用，还提示向玻璃体内注射抗miR-200b可能成为治疗DR的新途径。

Silva等[35]在对miR-29b及其潜在靶点促凋亡RNA依赖的蛋白激酶（PKR）相关蛋白X（RAX）进行定位和表达的研究中发现miR-29b和RAX定位和表达于正常小鼠和糖尿病小鼠的视网膜神经节细胞（retinal ganglion cells，RGCs）和视网膜内层核细胞（inner nuclear layer，INL）中，且二者之间存在间接调控关系。因此，miR-29b的表达变化可尽早预测视网膜神经细胞的凋亡。另外，视网膜周细胞凋亡在DR早期发病机制中起重要作用，而NF-κB参与视网膜周细胞促凋亡程序的触发。Kovacs 等[36]证明NF-κB通过转录调控不仅使miR-21，miR-146和miR-155在糖尿病鼠视网膜ECs中上调还直接激活miR-146的表达， 而miR-146过表达抑制IL-1b诱导的NF-kB激活，形成反馈回路，回路一旦遭到破坏将促发凋亡发生。

miRNAs不仅参与上述DR的发生机制，在DR发展期间，其表达谱还呈现不同差异。例如miR-96，miR-124，miR-182，miR-183，miR-204和miR-211水平显著上升，而miR-10a，miR-10b，miR-144， miR-338， miR-199a-3p和miR-219-2-3p水平明显下降[37]。这些表达差异或成为诊断DR的潜在指标。

3 microRNAs—糖尿病诊断与治疗的新标志物

糖尿病未能及早诊断，将使患者治疗延误及并发症的发生，从而降低患者的生活质量，甚至危及生命。因此，糖尿病及其并发症的早期诊断与治疗显得至关重要。miRNAs分子水平的变化一般先于疾病的发生，许多 miRNAs是以组织特异性的方式表达,不同的器官或疾病状态下它们的表达差异较大[38]。如上所述，miRNAs在糖尿病及其并发症中有差异表达，在发病机制的许多环节中发挥重要作用。miRNA释放到外周血中通过膜结合囊泡运输，与Argonaute2形成复合物，因此在外周循环中能稳定表达与存在[39]。血液标本易于获取, 便于及时观察疾病进展与治疗效果，因此，利用外周血中相关miRNAs的表达特点，可将其作为生物标志物对糖尿病及其并发症进行早期诊断。尽管，现在还未发现与糖尿病及其并发症相关的特异性miRNAs，但可将miRNAs与其他相关指标联合以做出更为准确的早期诊断。另外，根据相关miRNAs在调控机制中的作用，对其表达进行改变或恢复从而作为治疗糖尿病及其并发症的生物标志物。

4 总结

现有研究表明，miRNAs与糖尿病及其并发症密切相关，但miRNAs究竟怎样调控其中的基因表达，如何影响糖尿病及其并发症的发生发展，存不存在相关特异性miRNAs等许多问题尚待解决。糖尿病发病机制的复杂性也使得进一步研究糖尿病中的miRNAs更具挑战性。另外，miRNAs作为生物标志物有可能成为极具前景的早期诊断与治疗糖尿病及其并发症的指标。因此，对于与糖尿病及其并发症相关miRNAs的研究，将有利于进一步探索其调控与发生机制，为糖尿病及其并发症在分子水平的早期诊断与治疗提供新的思路。

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Role of microRNAs in diabetes and its complications

ZHU Bingming, WEN Wangrong★
(Center of Clinical Laboratory Medicine, the First Affiliated Hospital of Jinan University, Guangdong, Guangzhou 510630, China)

Diabetes and its complications are a serious threat to human health, which occurrence may be caused by multiple and complex factors, however, their specific pathogenesis is not clear. MicroRNAs (miRNAs) are a novel series of non-coding small RNAs that have been involved in a variety of the body's physiological and pathological processes. Recent research has suggested that miRNAs plays a critical role in the pathogenesis of diabetes and its related complications. These related miRNAs provide a brand new perspective for diagnosis and treatment of diabetes.

Diabetes; miRNA; Diabetic complication; Diagnosis and treatment

暨南大学附属第一医院临床医学检验中心，广东，广州 510630★

温旺荣，E-mail:wenwangrong@tom.com