基于风险评估的制药用水系统验证

于恒宾 贾晓艳 马义岭

（香港奥星集团，河北石家庄050000）

1 概念和定义

从原料的角度分类，中国药典将制药用水分为饮用水（Drinking Water）、纯化水（Purified Water）和注射用水（Water for Injection）；欧洲药典和WHO GMP将其分为饮用水、纯化水、高纯水和注射用水；美国药典将其分为饮用水、纯化水、血液透析用水（Water for Hemodialysis）、注射用水和纯蒸汽（Pure Steam）。

从产品的角度分类，制药用水分为抑菌注射用水（Bacteriostatic Water for Injection）、灭菌吸入用水（Sterile Water for Inhalation）、灭菌注射用水（Sterile Waterfor Injection）、灭菌冲洗用水（SterileWaterfor Irrigation）和灭菌纯化水（Sterile Purified Water）等。

2 制药用水系统的验证生命周期

ISPE良好实践指南的“制药用水和蒸汽系统调试与确认”曾尝试把项目管理、调试和确认、日常操作结合到验证生命周期这个概念内，其基本包括：（1）项目启动和概念设计；（2）设计：初步设计和详细设计；（3）采购和施工；（4）调试和确认；（5）日常操作；（6）系统生命周期中的维护验证状态：日常监测、定期维护、周期性验证。

2.1 设计阶段

通常是在对制药用水系统的项目信息了解后进入设计阶段并形成文件。验证V模型描述了在确认过程中进行测试的3类文件：用户需求说明、功能设计说明、详细设计说明。根据项目执行的策略和大小，这些文件可以合并在一起。然而，测试需求仍然需要分成3个阶段，在不同确认阶段的测试项目应重点考虑文件中描述的要求。

用户提出的其他技术要求同样需要进行测试。比如EHS管理体系或者其他不影响产品质量的项目，都需要测试并形成文件记录以满足特定的要求。这些可能会是交付的调试测试计划和报告的一部分。GMP要求的测试项目必须包含在确认方案中。

2.2 用户需求说明

用户需求说明URS（User Requirement Specification）在概念设计阶段形成，并在整个项目生命周期内不断审核及更新。如果可能，URS应该在详细设计说明之前定稿。URS应避免在确认活动开始之后进行变更，这样会浪费大量时间来修改确认方案及重复测试。在最终设计确认过程中应对URS进行详细审核以保证设计情况满足用户期望。URS的审核结果可以汇总到最终设计确认报告中。

URS应说明制药用水系统在生产和分配系统中的要求。一般来讲，URS应该说明整体要求、制药用水系统的性能要求。这些说明会定义出关键质量属性的标准，包括制药用水的质量说明，比如TOC、电导率、微生物及内毒素等。制药用水系统的设计要求有可能受供水质量、季节变化等因素的影响。供水的质量应该在FDS（功能设计说明）、DDS（详细设计说明）中注明。

URS应说明直接影响的制药用水系统的用途，这些项目应该在PQ中测试和确认，测试要求应该注明。

2.3 功能设计说明

FDS可以是一个或者多个文件，描述直接影响的水和蒸汽系统如何来执行功能要求。一般来说，进行采购和安装之后，FDS的功能应该在调试和OQ中测试和确认。

2.4 详细设计说明

DDS可以是一个或者多个文件，用来描述如何建造直接影响的水和蒸汽系统。一般来说，采购施工和安装完成后，DDS在IQ中测试及确认。

2.5 系统影响性评估

每一个系统都有它的功能作用，根据图纸在物理上的可分割性对系统进行界限的划分。一般来说，直接影响系统包括：（1）纯化水制备系统；（2）纯化水储存和分配管网系统。

间接影响系统为直接影响系统提供支持，如饮用水系统（饮用水的水质需要有长期的日常监测记录文件作支持）。

2.6 部件关键性评估

组成系统的部件一般是在P&ID图上有唯一编号的，部件也可能是操作单元或者小型设备。

关键部件是指部件的操作、接触、控制数据、报警或者失效对制药用水质量有直接影响的部件，如纯化水制备系统中的RO/EDI最终工艺中与纯化水接触的部件。

非关键部件是指部件的操作、接触、控制数据、报警或者失效对水和蒸汽质量是间接或者无影响的部件。一般非关键部件包括：（1）多介质过滤器排放管路的压力表；（2）如果一个工艺步骤单元（比如多介质、软化器）是非关键工艺步骤，那么所有组成部件被认为是非关键部件。如果某个工艺单元在其系统中的重要性越来越高，那么这个工艺单元会包括更多的关键部件。

2.7 风险评估

风险评估用于确定所有潜在危险及其对患者安全、产品质量及数据完整性的影响，应对药品生产全过程中的制药用水系统可能存在的潜在风险进行评估。

根据风险评估的结果，决定验证活动的深度和广度，将影响产品质量的关键风险因素作为制药用水系统验证活动的重点，通过适当增加测试频率、延长测试周期或增加测试的挑战性等方式来证实系统的安全性、有效性、可靠性。

水系统数据的趋势分析可以作为风险评估的一部分。这些数据可以说明该直接影响的水系统处于验证的状态（这些记录文件可以证明水质持续合格）。不正常的或者不符合预期的水质趋势、实际数据的变化都说明该系统应该停止使用，进行SOP审核和重新确认，以纠正水质关键属性的超标趋势。

2.8 设计确认

在施工之前，制药用水系统的设计文件（URS、FDS、DDS等）都要逐一进行检查以确保系统能够完全满足URS及GMP中的所有要求。设计确认应该持续整个设计阶段，从概念设计到开始采购施工，应该是一个动态的过程。设计确认的形式是多样的和不固定的，会议记录、参数计算书、技术交流记录、邮件等都是设计确认的证明文件。但是，目前的通用做法是在设计文件最终确定后总结一份设计确认报告，其中包括对URS的审核报告。

2.9 采购和施工

采购和施工是在任何一个项目中都存在的管理活动。各公司应该有专门的部门进行管理以保证直接影响的水和蒸汽系统的项目采购和施工能够成功完成并有文件记录。

采购活动必须保证采购的材料符合设计文件说明。设备材料的接收应该对其质量及型号等进行检查，并记录。一份良好的材料接收检查记录有利于调试和安装确认的执行。

施工方应该在施工过程中形成施工文件，这些施工文件对于调试和确认都是很重要的。项目前的采购和施工文件计划会加速施工、调试和确认的进度。

2.10 调试

调试应该是一个有良好计划、文件记录和工程管理的，用于设备系统启动和移交给最终用户的方法，并且保证设备和系统的安全性能和功能性能均能够满足设计要求和用户期望。确认活动提供由质量部门审核通过的文件记录，这些记录证明用户接收到的设备或者系统可以生产和分配符合一定质量标准的水和蒸汽系统。

制药用水系统的操作者应该特别关注调试和确认计划，此计划可以提高调试和确认的效率，并减少费用（时间、人力、物力）。调试和确认计划应该确保所有的确认活动全面而且不重复。质量部门应该参与调试和确认计划的建立。

2.11 安装确认

在安装确认中，一般把制药用水的制备系统和储存分配系统分开进行。

2.11.1 安装确认需要的文件

安装确认需要的文件主要有：

（1）由质量部门批准的安装确认方案；

（2）竣工文件包：工艺流程图、管道仪表图、部件清单及参数手册、电路图、材质证书、焊接资料、压力测试、清洗钝化记录等；

（3）关键仪表的技术参数及校准记录；

（4）安装确认中用到的仪表的校准报告；

（5）系统操作维护手册；

（6）系统调试记录，如FAT和SAT记录。

2.11.2 安装确认的测试项目

安装确认的测试项目主要有：

（1）竣工版的工艺流程图、管道仪表图或其他图纸的确认；

（2）部件的确认；

（3）仪器仪表的校准；

（4）部件和管路材质和表面光洁度；

（5）焊接及其他管路连接方法的文件；

（6）管路压力测试、清洗钝化的确认；

（7）系统坡度和死角的确认；

（8）公用工程的确认；

（9）自控系统的确认。

2.12 运行确认

2.12.1 运行确认需要的文件

运行确认需要的文件主要有：

（1）由质量部门批准的运行确认方案；

（2）供应商提供的功能设计说明、系统操作维护手册；

（3）系统操作维护标准规程；

（4）系统安装确认记录及偏差报告。

2.12.2 运行确认的测试项目

运行确认的测试项目主要有：

（1）系统标准操作规程的确认；

（2）检测仪器的校准；

（3）储罐呼吸器确认；

（4）自控系统的确认；

（5）制备系统单元操作的确认；

（6）制备系统的正常运行；

（7）储存分配系统的确认。

2.13 性能确认

制药用水系统的性能确认一般采用3阶段法，在性能确认过程中制备和储存分配系统不能出现故障和性能偏差。

第1阶段：连续取样2～4周，按照药典检测项目进行全检。目的是证明系统能够持续产生和分配符合要求的纯化水或者注射用水，同时为系统的操作、消毒、维护SOP的更新和批准提供支持。

第2阶段：连续取样2～4周，目的是证明系统在按照相应的SOP操作后能够持续生产和分配符合要求的纯化水或者注射用水。对于熟知的系统设计，可适当减少取样次数和检测项目。

第3阶段：根据已批准的SOP对纯化水或者注射用水系统进行日常监控。测试从第1阶段开始持续1年，从而证明系统长期的可靠性能，以评估季节变化对水质的影响。

3 制药用水系统的日常监测、定期维护及周期性验证

3.1 日常监测

在性能确认完成后，应对系统进行综合评价，并根据第3阶段的结果建立一个日常监测方案。在日常取样监测中，使用点的取样频率（通常为一些最小频率）比在性能确认中已确定的采样频率小。对于注射用水系统，必须保证每月所有的使用点都被检测到，关键的取样点根据工艺需要进行日常监测。对于较大的分配系统，可以轮流采样保证每个采样点每月可以采集1次。对于纯化水及纯蒸汽系统，其系统影响性风险较低，比注射用水的日常监测频次可适当降低。所有这些与日常监测的取样计划需记录在SOP中。

应当至少每年进行1次水系统质量回顾。系统年度审核帮助用户了解系统随时间的变化趋势，还可以基于数据分析调整系统设定的报警限和行动限，甚至调整相关SOP。系统质量回顾不能仅限于水质取样的结果，应该是系统的综合回顾。

3.2 定期维护

应根据系统维护程序对制药用水系统进行维护，主要包括：系统的维护频率、不同部件的维护的方法、维护的记录、合格备件的控制等。对系统进行定期维护后，可不必进行再验证，如有必要只需进行连续的水质检测。

3.3 周期性验证

要确保制药用水系统在整个使用周期内良好运行，需要在一定时间的运行后定期进行再验证。这应包括系统的使用定期性能评估结果、系统变更的性质和程度、系统未来预期使用的变更，以及公司合适的质量系统。

4 结语

本文介绍了典型的制药用水系统的基础知识和验证流程，并举例进行了说明，符合目前法规和指南的常规要求。对制药用水系统验证而言，还需要考虑工艺对制药用水和纯蒸汽的具体要求、系统的关键性和复杂性以及用户的质量管理体系。

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