1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-氨基葡萄糖盐酸盐的合成方法改进

刘 峰， 陶传洲， 朱佑民， 曹志凌， 刘玮炜， 史大华

(1. 中国矿业大学 化工学院，江苏 徐州 222116; 2. 淮海工学院 化工学院，江苏 连云港 222005)

D-氨基葡萄糖(Ⅰ)含有多个反应活性中心(-OH和-NH2)，通过对活性位点的化学改性已获得多种衍生物，其中氨基位点的化学改性是化学家们研究的热点，如N-酰基-D-氨基葡萄糖、N-磺酰基-D-氨基葡萄糖衍生物等，它们广泛存在于有机生物体糖蛋白、蛋白多糖(硫酸乙酰肝素)、鞘糖脂、透明质酸、脂多糖、甲壳素等等中，具有明显的生理学活性[1～4]。此外，具有手性结构的Ⅰ的衍生物被用作配体或催化剂，应用于有机不对称反应[5,6]。

在Ⅰ的氨基位点化学改性研究中，通常采取保护Ⅰ的羟基，使氨基的化学选择性更好，如乙酰基保护获得的1,3,4,6-四-O-乙酰基-2-脱氧-2-氨基-β-D-氨基葡萄糖是合成D-氨基葡萄糖N-衍生物的常用中间体[7]。乙酰基保护的缺点是难以兼容碱，碱性条件下乙酰基易脱除释放出自由羟基。为提高选择性，苄基保护将是较好的选择，因氧醚键对碱性条件稳定，反应结束后钯碳即可实现温和脱保护[8]。Schmidt研究小组[9]报道了利用希夫碱保护氨基，苄基保护羟基合成了1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-氨基葡萄糖(Ⅱ)，经柱层析分离得保护中间体，酸水解得四苄基产物。该方法采用柱层析分离，增加了反应成本，限制了其在规模化工业生产中应用。

鉴于氨基葡萄糖化学改性的重要意义，本文对合成Ⅱ的方法进行改进，以D-氨基葡萄糖盐酸盐为原料，制得D-氨基葡萄糖希夫碱(1)；在无水DMF溶液中，1与苄溴反应得1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-氨基葡萄糖希夫碱(2)；2经酸解，甲醇/水重结晶合成了高纯度1,3,4,6-四-O-苄基-β-D-氨基葡萄糖盐酸盐(3， Scheme 1),并首次对四苄基产物3进行了结构表征。

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

WRS-1B型数字熔点仪； Bruker Advance 400型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂， TMS为内标)； Bruker tensor-27型傅立叶红外光谱仪(KBr压片)。

苄溴，对甲氧基苯甲醛，DMF，国药集团化学试剂有限公司；D-氨基葡萄糖盐酸盐，上海嘉辰化工有限公司；氢化钠(Alfa Aesar， 57%～63%油分散)； DMF使用前经CaH2干燥处理， 4 Å分子筛保存。

1．2 合成

(1) 1的合成

在反应瓶中加入氨基葡萄糖盐酸盐21.5 g(100 mmol)的氢氧化钠(100 mL， 1 mol·L-1)溶液，剧烈搅拌下，缓慢滴加对甲氧基苯甲醛12.1 mL(100 mmol)，滴毕，反应2 h。减压抽滤，滤饼依次用水(2×20 mL)和乙醚(3×20 mL)洗涤，真空干燥12 h得白色固体1，收率70%， m.p.182 ℃～183 ℃(182.7 ℃～183.3 ℃[10])。

(2) 2的合成

在反应瓶中加入无水DMF 200 mL， 1 14.9 g(50 mmol)和苄溴30 mL(250 mmol)，冰水浴冷却至0 ℃,剧烈搅拌下分12次等份加入氢化钠10.0 g(250 mmol)。缓慢升至室温，反应12 h，滴加乙酸乙酯40 mL终止反应。旋蒸脱溶，残余物加水40 mL，用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，旋蒸脱溶得黄色油状液体2，收率85%。

(3) 3的合成

在反应瓶中加入丙酮50 mL， 2 28.0 g和5 mol·L-1盐酸10 mL，搅拌下回流反应30 min。冷却至室温，抽滤，滤饼依次用水(2×20 mL)和乙醚(5×20 mL)洗涤，混合溶剂[V(甲醇) ∶V(水)=5 ∶1]重结晶得白色针状晶体3，收率75%， m.p.138 ℃～139 ℃；1H NMRδ： 8.41(sbr, 3H, NH2·HCl), 7.46(dd,J=8.1 Hz, 1.4 Hz, 2H, PhH), 7.41～7.25(m, 16H, PhH), 7.19～7.13(m, 2H, PhH), 4.89～4.77(m, 4H, PhCH2, 1-H), 4.69(d,J=11.7 Hz, 1H, PhCH2), 4.65(d,J=11.0 Hz, 1H, PhCH2), 4.59～4.51(m, 2H, PhCH2), 3.87(dd,J=10.3 Hz, 8.6 Hz, 1H, 6-H), 3.76～3.56(m, 4H, 3,4,5,6-H), 3.09～3.02(m, 1H, 2-H)； IRν： 3 414(N-H), 3 030(C-H), 2 924(C-H), 1 618, 1 499(C=C),1 105(C-O-C), 1 051(C-N), 744， 694(苯环) cm-1。

2 结果与讨论

在合成3的反应中使用无水DMF作溶剂，且其余所用试剂均干燥无水，避免了希夫碱解离。苄基化产物2直接溶于少量丙酮中进行酸解，析出固体3。 3在乙醚中溶解度小，使用大量乙醚能除去对甲氧基苯甲醛等杂质，使3纯度较高。

3是制备多种D-氨基葡萄糖衍生物的常用中间体，其合成方法具有重要意义。

该方法无需柱色谱分离，操作简单，具有较好工业化应用前景。

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