肾素抑制剂阿利吉仑

吴鸿谊 周京敏

（复旦大学附属中山医院心内科、上海市心血管病研究所 上海 200032）

在原发性高血压的发生和发展中，肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system, RAS）扮演着重要的角色，而且RAS的过度激活也已经被公认为是致心、脑、肾等靶器官损害的重要原因。因此，从作用机制上看，RAS抑制剂在降低血压的同时也能保护靶器官，从而有效改善高血压患者的预后。

1 肾素抑制剂

RAS的功能是调节人体血压、水分、电解质和保持人体内环境的稳定。RAS中任何一个环节被阻断都可以导致阻断RAS。血管紧张素转化酶（angiotensinconverting enzyme, ACE）抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensinⅡreceptor blockers, ARB）降低血压和保护靶器官的疗效已经得到大量临床研究的证实，并在临床中得到了广泛的应用。但是，ACE抑制剂和ARB只能部分抑制RAS且会引起血浆肾素活性（plasma renin activity, PRA）的反馈性升高，而PRA的升高与心血管风险相关[1-2]。此外，长期使用ACE抑制剂还会造成血管紧张素（angiotensin, Ang）Ⅰ的蓄积，由此激活旁路途径，使蓄积的AngⅠ被重新转化为AngⅡ，这就是所谓的“AngⅡ逃逸”现象。ARB可以阻断AngⅡ与其受体AT1受体的结合，避免“AngⅡ逃逸”现象。不过，ARB对AT2、AT3和AT4受体介导的作用没有明显的影响，阻断AT1的作用也不完全。

由于ACE抑制剂和ARB存在上述不足，临床上需寻找新的RAS抑制剂。1957年，Skeggs在发现并命名ACE时就指出，肾素是RAS的启动者及上游特异性限速酶，抑制其可能是抑制RAS的最佳途径，因为肾素抑制剂能较ACE抑制剂更有效地减少AngⅡ生成、可以消除ARB导致的AngⅡ堆积效应及AngⅡ对其他亚型受体的激活。经过研究者们的努力，肾素抑制剂应运而生，但最初的两代肾素抑制剂（包括抗肾素抗体和肽类物质）存在口服生物利用度低、作用时间短等缺陷而没有能够用于临床。第三代肾素抑制剂为非肽类物质，能够有效克服前两代肾素抑制剂的缺陷，代表性药物是阿利吉仑（aliskiren）[3]，其降低血压的疗效已得到多项多中心、大规模的前瞻性临床研究的证实。

2 药理学和药效学

阿利吉仑是一个特异性的强效肾素抑制剂，能够明显减少AngⅠ的产生并降低PRA。有关研究表明，仅仅0.6 nmol/L的阿利吉仑就可以抑制50%的PRA[4]。阿利吉仑口服后的生物利用度约为5%，其中95%以原形从粪便排出；口服后3～6 h达到血浆峰浓度，平均半衰期为23.7 h，5～8 d后达到稳态。阿利吉仑的主要排泄途径是以原形经胆汁排泄，只有不到1%的药物口服后经尿排泄；阿利吉仑的肝脏首过效应较小，不经肝脏细胞色素P450酶代谢，对华法林、阿替洛尔和西咪替丁等药物的药代动力学没有影响[5]。

阿利吉仑以每日1次口服方案用药，其降低血压的作用在75～300 mg/d剂量范围内呈剂量依赖性[6]，＜75 mg/d无明显的降压效果，＞300 mg/d也不会增强降压效果。阿利吉仑是长效口服降压药物，突然停用后不会出现血压的急性反弹现象[7]。

3 临床研究

3.1 控制血压

作为一个新型RAS抑制剂，阿利吉仑治疗原发性高血压有效，是控制血压的一种新选择。在一项随机、双盲、对照临床试验中，8 481例高血压患者接受了8～12周的阿利吉仑治疗。与安慰剂相比，每日1次给予150或300 mg的阿利吉仑治疗能够显著降低患者的收缩压和舒张压[8]。

与传统的降压药物相比，临床研究也表明阿利吉仑治疗能够有效降低患者的血压，而作为对照研究的药物包括噻嗪类利尿药（氢氯噻嗪）、ACE抑制剂（雷米普利和赖诺普利）、ARB（氯沙坦、缬沙坦和厄贝沙坦）和β-受体阻滞剂（阿替洛尔）。近期完成的一项荟萃分析发现，阿利吉仑单药治疗的降压效果优于雷米普利[9]。阿利吉仑150～300 mg/d治疗的降压效果优于厄贝沙坦150～300 mg/d而与缬沙坦160～320 mg/d和氯沙坦100 mg/d治疗的作用相当[10]。在评价降压药物的效果时，除需观察血压降低的幅度外，还要评价血压的波动幅度。研究证实，阿利吉仑单药治疗的平滑指数（24 h平均动态收缩压的降低值与该降低值的标准差之比）为0.81，优于雷米普利和缬沙坦[10]。Palatini等[11]评估了阿利吉仑、厄贝沙坦或雷米普利治疗患者在停药1次后的24 h血压变化情况，结果显示阿利吉仑（300 mg）组患者在停药1次后的24 h动态收缩压曲线与服药时相似，而厄贝沙坦（300 mg）和雷米普利（10 mg）两组患者的24 h动态收缩压曲线却向基线靠近。该研究证明，阿利吉仑漏服1次后的降压疗效仍可得到维持。从24 h平稳降压角度看，阿利吉仑是一种良好的治疗选择；对依从性差、易漏服降压药物的患者来说，阿利吉仑也值得推荐。

阿利吉仑除可单药治疗外，还能与其他药物联合治疗，与氢氯噻嗪、缬沙坦或氨氯地平联合治疗的降压效果优于单用其中任何一个药物治疗的效果。White等[12]对12 000多例高血压患者的临床试验数据进行了分析，发现阿利吉仑150～300 mg/d治疗的不良反应发生率在短期（≤2个月）研究中与安慰剂相当，而在长期（＞2个月）研究中的降压效果与ACE抑制剂、ARB或噻嗪类利尿药等传统降压药物相当，不良反应发生率却明显低于传统降压药物。国内一项荟萃分析还显示，与单用氨氯地平相比，阿利吉仑联合氨氯地平治疗可以降低氨氯地平相关外周性水肿的发生率[13]。对中、重度高血压患者，使用阿利吉仑、氨氯地平和氢氯噻嗪联合治疗具有良好的血压控制达标率和安全性[14]。

阿利吉仑已于2007年先后获得欧美药政当局的批准，用于治疗原发性高血压；2011年也获得了中国国家食品药品监督管理局的批准。美国FDA还于2010年批准了阿利吉仑和缬沙坦的复方制剂Vahurna，用于治疗单用缬沙坦或阿利吉仑不能控制血压而需要联合用药的高血压患者；同年底又批准了阿利吉仑、氨氯地平和氢氯噻嗪的复方制剂Amturnide，用于治疗经其中任意两药联合治疗、但血压控制仍不良的高血压患者。

3.2 降压外的靶器官保护作用

已知PRA在多种疾病如高血压、心功能不全或糖尿病性肾病等状态下明显升高。因此，肾素抑制剂的上市引起了很多学者的关注，人们渴望了解其除降压效果外还能否进一步改善高血压、肾病或心血管疾病患者的预后。前述已提及，使用ACE抑制剂或ARB治疗后，由于负反馈激活使得肾素释放增加，PRA会代偿性地升高，导致ACE抑制剂或ARB阻断RAS的作用减弱。从理论上讲，在传统ACE抑制剂或ARB治疗的基础上再联合肾素抑制剂治疗有望更全面地阻断RAS。

有关阿利吉仑肾脏保护作用的临床研究[5,15]主要是在糖尿病患者中进行的。“AVOID”研究纳入了599例2型糖尿病患者，治疗组接受氯沙坦（100 mg/d）联合阿利吉仑（前3个月150 mg/d、后3个月300 mg/d）治疗、对照组接受氯沙坦和安慰剂治疗，结果显示治疗组中有24.7%的患者的尿蛋白减少50%，而对照组的此指标值仅为12.5%（P＜0.001），但两组患者的血压差异无统计学意义。该研究表明，阿利吉仑联合氯沙坦治疗可减轻糖尿病患者的肾损害，其中阿利吉仑对肾脏的保护作用是独立于其血压降低效果之外的。但是，之后的“ALTITUDE”研究结果却引起了人们的担心。“ALTITUDE”研究共纳入8 561例2型糖尿病合并肾损害［估算的肾小球滤过率＜60 ml/(min·1.73 m2)］患者，他们在接受传统RAS抑制剂治疗的基础上再分别加服阿利吉仑300 mg/d或安慰剂，结果显示阿利吉仑不仅使得低血压和高血钾发生率提高，而且不会增加肾脏保护作用、甚至有增加卒中风险的趋势。

至于心脏保护作用，目前尚无研究证实阿利吉仑可在传统治疗的基础上进一步改善临床终点[5,15]。“ALOFT”研究纳入了302例纽约心脏协会心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、有高血压病史、血浆脑钠肽（brain natriuretic peptide,BNP）＞100 pg/ml且正在接受RAS抑制剂和β-受体阻滞剂治疗的有症状的心力衰竭患者，他们随机接受阿利吉仑（150 mg/d）或安慰剂治疗3个月，结果发现治疗组患者的N-末端BNP水平得到显著的改善，提示心力衰竭患者在传统治疗的基础上加服阿利吉仑可能对拮抗神经内分泌激活更加有益。不过，BNP只是心力衰竭的一种间接标志物。“ALLAY”研究表明，对高血压合并左心室肥厚患者，加用阿利吉仑并不能在氯沙坦治疗的基础上进一步减少左心室的肥厚。在2010年3月美国心脏病学学会（American College of Cardiology,ACC）大会上公布了“ASPIRE”研究结果。该研究纳入了820例急性心肌梗死后2～6周的患者，所有患者的左心室射血分数均＜45%，他们在接受RAS抑制剂治疗的基础上再随机分为阿利吉仑和安慰剂两治疗组。“ASPIRE”研究显示，阿利吉仑并不能进一步减少左心室舒张期末的容积，两治疗组的总死亡率以及因心力衰竭再次住院、再发心肌梗死和卒中的发生率均相当，而阿利吉仑组的高钾血症、低血压和肾功能不全的发生率更高。在2013年ACC大会上又公布了不利于阿利吉仑的“ASTRONAUT”研究结果。“ASTRONAUT”研究共纳入了来自全球319个临床中心的1 639例因心力衰竭而住院的患者，他们在接受传统抗心力衰竭药物治疗的基础上再随机加服阿利吉仑或安慰剂治疗，结果显示两治疗组的心血管死亡率或因心力衰竭的再住院率没有差异，但阿利吉仑治疗组的肾功能不全和低血压发生率更高。需注意的是，该研究中41%的患者合并糖尿病、21%的患者肾功能不全，84%的患者在使用ACE抑制剂或ARB、83%的患者在使用β-受体阻滞剂、57%的患者在使用醛固酮拮抗剂。“ASTRONAUT”研究显示，阿利吉仑治疗会提高糖尿病患者在1年内的因任何原因而死亡的风险，但非糖尿病患者却能在终点事件（如心血管死亡、因心力衰竭再入院或因任何原因死亡）上明显获益。

4 注意事项

从现有的临床研究结果看，阿利吉仑是一个有效的降压药物，具有良好的平滑指数且作用平稳、突然停药后血压也无反弹，为降压治疗提供了一种新的选择，联合其他降压药物治疗有助于优化降压治疗方案。虽然阿利吉仑在保护靶器官的临床研究中并未产生预期结果，但这只能说明阿利吉仑不能在传统RAS抑制剂治疗的基础上进一步提供心、肾保护作用，而不能片面地说阿利吉仑不具有心、肾保护作用。出于伦理的原因，临床上不适合进行肾素抑制剂与传统RAS抑制剂的对照研究。今后此类研究在确定纳入标准时应最好选择基础血压高、但不存在肾损害的患者，这样或许能够获得阳性的临床结果。

有关阿利吉仑的临床应用经验还很少，但其某些不良反应应予于关注。欧洲药品管理局在对含阿利吉仑的药物进行回顾性分析后建议，这些药物应禁用于糖尿病伴有肾损害且正在服用传统RAS抑制剂的患者，否则可能会增加肾损害、高钾血症和低血压的风险；其他患者在使用阿利吉仑与ACE抑制剂或ARB联合治疗时也应权衡利弊与风险。英国药品和健康产品管理局还对医务人员提出了如下建议：以前使用阿利吉仑治疗后出现血管性水肿的患者不应再使用此药；告诫患者，一旦出现血管性水肿症状如脸部、眼、唇、手或脚肿胀和发生呼吸或吞咽苦难，应及时停药并就诊；肾动脉狭窄或存在肾功能损害因素的患者使用此药须格外谨慎，因为有导致急性肾衰竭的风险；共用非甾体抗炎药会降低阿利吉仑的降压效果；正在使用阿利吉仑治疗的老年患者或存在肾功能损害因素的患者如服用非甾体抗炎药可能发生严重的肾损害。

[1] de Silva L, Weir MR. Renin inhibition and microalbuminuria development: meaningful predictor of kidney disease progression [J]. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2010, 19(5):437-443.

[2] Campbell DJ, Woodward M, Chalmers JP,et al. Prediction of myocardial infarction byN-terminal-pro-B-type natriuretic peptide, C-reactive protein, and renin in subjects with cerebrovascular disease [J]. Circulation, 2005, 112(1): 110-116.

[3] 许文艳, 郭晔堃, 钟静芬, 等. 肾素抑制剂阿利吉仑及其临床研究进展[J]. 上海医药, 2009, 30(11): 517-520.

[4] Azizi M, Webb R, Nussberger J,et al. Renin inhibition with aliskiren: where are we now, and where are we going? [J]. J Hypertens, 2006, 24(2): 243-256.

[5] Angeli F, Reboldi G, Mazzotta G,et al. Safety and efficacy of aliskiren in the treatment of hypertension and associated clinical conditions [J]. Curr Drug Saf, 2012, 7(1): 76-85.

[6] Musini VM, Fortin PM, Bassett K,et al. Blood pressure lowering efficacy of renin inhibitors for primary hypertension:a Cochrane systematic review [J]. J Hum Hypertens, 2009,23(8): 495-502.

[7] Oh BH, Mitchell J, Herron JR,et al. Aliskiren, an oral renin inhibitor, provides dose-dependent efficacy and sustained 24-hour blood pressure control in patients with hypertension [J].J Am Coll Cardiol, 2007, 49(11): 1157-1163.

[8] Gradman AH, Schmieder RE, Lins RL,et al. Aliskiren, a novel orally effective renin inhibitor, provides dose-dependent antihypertensive efficacy and placebo-like tolerability in hypertensive patients [J]. Circulation, 2005, 111(8): 1012-1018.

[9] Verdecchia P, Angeli F, Mazzotta G,et al. Aliskiren versus ramipril in hypertension [J]. Ther Adv Cardiovasc Dis, 2010,4(3): 193-200.

[10] Duggan ST, Chwieduk CM, Curran MP. Aliskiren: a review of its use as monotherapy and as combination therapy in the management of hypertension [J]. Drugs, 2010, 70(15): 2011-2049.

[11] Palatini P, Jung W, Shlyakhto E,et al. Maintenance of bloodpressure-lowering effect following a missed dose of aliskiren,irbesartan or ramipril: results of a randomized, double-blind study [J]. J Hum Hypertens, 2010, 24(2): 93-103.

[12] White WB, Bresalier R, Kaplan AP,et al. Safety and tolerability of the direct renin inhibitor aliskiren: a pooled analysis of clinical experience in more than 12,000 patients with hypertension [J]. J Clin Hypertens (Greenwich), 2010,12(10): 765-775.

[13] 袁志华, 丁琪, 靳松. 阿利吉仑对氨氯地平相关外周水肿干预的Meta分析[J]. 中国循证心血管医学杂志, 2012,4(6): 504-507.

[14] Murray AV, Koenig W, Garcia-Puig J,et al. Safety and efficacy of aliskiren/amlodipine/hydrochlorothiazide triple combination in patients with moderate to severe hypertension:a 54-week, open-label study [J]. J Clin Hypertens(Greenwich), 2012, 14(12): 821-827.

[15] Rashikh A, Ahmad SJ, Pillai KK,et al. Aliskiren as a novel therapeutic agent for hypertension and cardio-renal diseases[J]. J Pharm Pharmacol, 2012, 64(4): 470-481.