基于指南之糖尿病肾病的诊疗

卢叶 李海明

(复旦大学附属华山医院 上海 200040)

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病主要的慢性并发症之一，是一种较为常见的疾病，也是导致终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）的主要原因之一。目前中国已有9 200万糖尿病患者，1.48亿糖尿病前期患者[1]。随着全球范围内糖尿病患者的不断增加，DN的患病率也随之上升。在西方国家，DN是导致ESRD的首要病因(约占35.0%)，在我国这一比例也在逐年上升[2]。DN在1型糖尿病中的患病率约为33.0%～40.0%[3]。2001年我国住院患者的回顾性分析显示，2型糖尿病并发肾病的患病率为34.7%。DN患者比起正常白蛋白尿的糖尿病患者，除了高血压的发病率增高外[4]，其视网膜病变、早发的心血管疾病、神经病变以及血脂异常也明显增加，另外血糖控制不良、胰岛素抵抗、左心室肥大及功能失调等发生率也会增加[5-6]。因此早期诊断和治疗DN对于提高糖尿病患者的生活质量至关重要。本文结合2010年《中国2型糖尿病防治指南》，对DN进行介绍。

1 发病机制

近年来临床及实验研究显示：糖代谢紊乱(糖基化终末产物的形成，多元醇通路的激活，蛋白激酶C活性增高)及肾脏血流动力学改变，在DN的发病过程中起着重要作用，同时也认为多种细胞因子的异常表达、遗传基因易感性、氧化应激等因素也有一定的作用[7]。

2 病理改变

DN早期的病理特征是肾小球肥大，肾小球和肾小管基底膜增厚及系膜区细胞外基质的进行性积聚；后期为肾小球、肾小管间质的纤维化，并最终导致蛋白尿和肾功能衰竭。DN的尿白蛋白排泄增加主要是肾小球源性的。血浆中的白蛋白需要通过肾小球内皮细胞、肾小球基底膜及肾小球上皮细胞或足细胞组成的肾小球滤过屏障，才能进入尿液。肾小球囊内压增加、肾小球基底负电荷的减少、基底膜孔径的增长都促进了蛋白尿的形成。显微镜下的结构异常主要包括肾小球基底膜的肥厚、肾小球系膜基质的蓄积，可伴有少量系膜细胞增生。系膜的扩张与肾小球滤过膜的面积成反比。因此，随着系膜区的扩张，肾小球滤过率下降，肾小管间质的改变，包括小管基底膜的肥厚，小管萎缩，间质纤维化和血管硬化。邻近的肾小管细胞内蛋白质的蓄积能引起炎性反应，而导致肾小管间质的损伤。

3 诊断与筛查

3.1 分期

目前国际上普遍采用Mogensen的DN分期标准将DN所致肾损害分为5期。

Ⅰ期：肾小球高滤过，肾体积增大；Ⅱ期：间断微量白蛋白尿，患者休息时尿白蛋白排泄率(UAE)正常(＜20 µg/min或＜30 mg/d)，病理检查可发现肾小球基底膜轻度增厚及系膜基质轻度增宽；Ⅲ期：早期DN，以持续性微量白蛋白尿为标志，UAE为20～200 µg/min或30～300 mg/d，病理检查肾小球毛细血管基底膜(GBM)增厚及系膜基质增宽明显，小动脉壁出现玻璃样变；Ⅳ期：临床DN，显性白蛋白尿，部分可表现为肾病综合征，病理检查肾小球病变更重，部分肾小球硬化，灶状肾小管萎缩及间质纤维化；Ⅴ期：肾衰竭期。

3.2 肾功能评估

指南同时指出，DN为慢性肾病变的一种重要类型，对DN应计算肾小球滤过率(GFR)，采用肾病膳食改良试验(MDRD)或Cockcroft-Gault(C-G)公式进行估算。

GFR是评价肾功能的主要客观指标，即单位时间从双肾滤过的血浆毫升数。同时GFR也是慢性肾脏病(CKD)分期的重要依据。

CG公式是基于236例美国成人血清肌酐(Scr)和人口统计学资料开发的肌酐清除率(Ccr)计算公式，样本中96%是男性，计算女性GFR时需采用校正因子。CG公式为：eGFR=(140-年龄 )× 体重 (kg)/［72×Scr(mg/dl)］×(0.85，女性)。该公式计算方法简单，目前在临床上被广泛使用。但由于数据来源于肾功能正常人群，当其GFR水平较低时，CG公式会高估真实值，且变异比较大。

1999年美国肾病膳食改良试验(MDRD)工作组对1 628例CKD患者(其中12%为非裔美国人)的基线数据，以碘他拉酸钠肾脏清除率为GFR参考值，开发了MDRD公式。为方便临床应用，2000年对该公式进行了简化，仅包含Scr、年龄、性别和种族4个变量，其计算公式为：GFR［ml/(min×1.73m2)］=186×[Scr(mg/dl)]-1.154×[年龄 (岁 )]－ 0.203×(0.742，女性 )×(1.180，黑人)，即目前常用的简化MDRD公式。但是由于各实验室采用的肌酐检测方法有差异，以及在特殊状态下（如严重营养不良或者肥胖、骨骼肌肉病变者），MDRD公式有时也存在很大的变异。当CKD的诊断对下一步治疗的决策至关重要时，可以采用以血清胱抑素C（联合或不联合血清肌酐）为基础的计算公式进行确认。

3.3 鉴别诊断

指南指出，以下情况应考虑非DN：①糖尿病病程较短；②单纯肾源性血尿或蛋白尿伴血尿；③短期内肾功能迅速恶化；④不伴视网膜病变；⑤突然出现水肿和大量蛋白尿而肾功能正常；⑥显著肾小管功能减退；⑦合并明显的异常管型。鉴别困难时可以通过肾穿刺病理检查进行鉴别。

3.4 筛查

糖尿病患者在确诊糖尿病后，每年都应做肾病变的筛检。最基本的检查是尿常规，检测有无尿蛋白。这种方式有助于发现明显的蛋白尿(以及其他一些非糖尿病性肾病)，但是会遗漏微量白蛋白尿。检测尿液微量白蛋白的最简单方法是测定尿中白蛋白与肌酐的比值，只需单次尿标本即可进行检测。如结果异常，则应在3个月内重复检测以明确诊断。1型糖尿病患者起病5年后建议常规筛查尿白蛋白与尿肌酐比值，2型糖尿病则在确诊糖尿病时即开始进行筛查。由于微量白蛋白尿受到很多因素的影响，需要用尿肌酐进行纠正，推荐检测尿白蛋白/尿肌酐，而非单纯检测尿微量白蛋白。

4 治疗

4.1 改善生活方式

指南重视非药物治疗，即合理控制体重、糖尿病饮食、戒烟及适当运动等。

4.2 低蛋白饮食

指南建议应及时进行低蛋白饮食给予干预，临床糖尿病肾病期时，应实施低蛋白饮食治疗。肾功能正常的患者饮食蛋白摄入量为0.8 g/(kg×d)；在GFR下降后，饮食蛋白入量为0.6～0.8 g/(kg×d)，蛋白质来源应以优质动物蛋白为主。如蛋白摄入量≤0.6 g/(kg×d)，应适当补充复方α-酮酸制剂。应用低蛋白饮食时要加强对营养状态的评估，以免引起营养不良，使得长期预后更差。

4.3 控制血糖

众多研究表明，良好的血糖控制对于延缓DN的发生和进展十分重要。美国糖尿病控制与并发症实验(DCCT)和英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)结果表明：强化血糖控制可以延缓DN微量白蛋白尿期和临床蛋白尿期的进展[8]。糖尿病干预与并发症的流行病学研究(EDIC)进一步证实，强化血糖控制对延缓DN进展的意义：尽管DCCT后3年强化治疗组和传统治疗组的糖化血红蛋白(HbAlc)(7.9%比8.2%)无统计学差异，但强化治疗组仅6.8%进展到微量白蛋白尿期，1.4%进展到临床蛋白尿期；而传统治疗组分别有15.8%和9.4%进展到微量白蛋白尿期和临床蛋白尿期[9]。2008年第68届美国糖尿病协会（ADA）年会上，ADVANCE研究公布了随访5年的结果，强化降糖治疗可有效将HbA1c降至6.5%以下，同时使新发或恶化肾病危险显著降低21.0%，新发微量白蛋白尿危险显著降低30.0%，再次证实了强化血糖控制在预防微血管并发症方面的重要作用。

肾功能不全的患者可以优先选择较少肾排泄的降糖药，严重肾功能不全患者应采用胰岛素治疗，宜选用短效胰岛素，以减少低血糖的发生。DN降糖药物的选择，以不加重肾损害的药物为主。在DN早期和肾功能尚可时，可选用经肾脏排泌较少的格列喹酮或非磺脲类促泌剂（格列奈类）；胰岛素增敏剂(罗格列酮或吡格列酮)；适当加用α-葡萄糖苷酶抑制剂。对于肾功能严重受损的患者应选用胰岛素，由于胰岛素的降解和排泄均减少，容易产生蓄积，引发低血糖，因此胰岛素应从小剂量开始，最好选用半衰期短的制剂。二甲双胍禁用于肾功能不全者，肾功能不全定义为血肌酐男性＞133 µmol/L，女性＞ 124 µmol/L，或 GFR ＜ 60 ml/(min×1.73m2)。

4.4 控制血压

2010年《中国糖尿病防治指南》在强调积极控制血糖的同时，也强调血压的控制，血压目标值仍然是＜130/80 mmHg。

降压药物的选择：在血压降至目标值的前提下，不同降压药在肾脏保护作用方面仍存在差异，肾素－血管紧张素系统（RAS）阻断剂（RASI），即常用的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（ARB），是目前支持证据最多的具有减少蛋白尿、肾脏保护作用的药物。中国糖尿病防治指南也推荐将ACEI或ARB作为首选药物。目前认为RASI能通过血流动力学效应及非血流动力学效应延缓肾病进展，血流动力学效应是指改善肾小球内高压、高灌注及高滤过（“三高”）而发挥的效应：RASI通过减少或者阻断血管紧张素Ⅱ的作用，减少血管收缩，阻断醛固酮生成，减少水钠潴留，降低系统高血压。系统高血压的降低能间接改善肾小球内的“三高”。RASI还能直接扩张肾小球出、入球小动脉，且扩张出球小动脉作用强于扩张入球小动脉，故又能直接使肾小球内“三高”降低。非血流动力学效应主要包括：改善肾小球滤过膜选择通透性；保护肾小球足细胞；减少肾小球内细胞外基质（ECM）的蓄积。RASI已被许多临床循证医学试验证实，如治疗2型糖尿病肾病的IDNT试验、RENAAL试验、MARVAL试验及IRMA2试验[10-13]。使用ACEI或ARB时应尽量选用长效、双通道排泄药物；遵循逐渐加量的原则，即从小剂量开始，无不良反应后再逐渐加量；密切监测Scr及血钾的变化，用药前2个月，宜1～2周检测1次，如Scr升高在15.0%～30.0%值内，继续进行常规监测；如果Scr升高30.0%～50.0%时，则需要减量或停药，每5～7 d复查一次，直至恢复至30.0%以内；如果Scr升高＞50.0%，则立即停药。血钾如超过6 mmol/L，临床上找不到引起高钾血症的其他因素时，应停用ACE I或ARB。用药期间应避免血容量不足（如脱水，常见于过度利尿、严重胃肠道丢失液体)及肾脏有效血容量不足(如并存心衰、部分严重肾病综合征、肝硬化失代偿等)。双侧肾动脉狭窄患者应禁用ACEI或ARB；孕妇及哺乳妇女应禁用ACEI或ARB，以免影响胎儿及婴儿的生长发育。虽然糖尿病的指南不推荐在Scr＞265 µmol/l的肾病患者使用RASI，但在肾病治疗的临床实践中，若在没有其他使用RASI的禁忌证时，可以在密切监测Scr变化的前提下尝试使用RASI。使用后若Scr无明显进行性升高可以长期使用。血压控制不佳可联合使用其他降压药物。

4.5 控制血脂

高脂血症可增加尿蛋白的排出，其机制可能为：①血脂可改变肾小球基底膜的磷酸脂成分或引起基底膜的葡萄糖胺糖化，增加肾小球基底膜的通透性；②通过抗纤溶活性及影响前列腺素代谢，改变肾小球的超滤能力及血管阻力，使肾小球呈高滤过状态，尿蛋白排出增加；③LDL-C与肾小球内膜下基质结合，发生氧化修饰及被巨噬细胞吞噬，引起泡沫细胞的形成，脂质沉积。所以控制血脂对于治疗DN也有很大意义。

指南指出，如无他汀药物的禁忌证，所有已罹患心血管疾病的糖尿病患者都应使用他汀类调脂药，以使LDL-C降至2.07 mmol/L（80 mg/dl）以下或较基线状态降低30.0%～40.0%。对于没有心血管疾病且年龄在40岁以上者，如果LDL-C在2.5 mmol/L以上或TC在4.5 mmol/L以上者，应使用他汀类调脂药；年龄在40岁以下者，如同时存在其他心血管疾病危险因素（高血压、吸烟、微量白蛋白尿、早发性心血管疾病的家族史及估计的心血管疾病整体危险性增加）时，亦应开始使用他汀类药物。如果甘油三脂浓度超过4.5 mmol/L（400 mg/dl），可以先用降低甘油三脂贝特类药物进行治疗，以减少发生急性胰腺炎的危险性。当他汀类药物治疗后LDL-C已达标，但甘油三脂＞2.3 mmol/L、HDL-C＜1.0 mmol/L时，可考虑加用贝特类药物。对于无法达到降脂目标或对传统降脂药无法耐受时，应考虑使用其他种类的调脂药物（如胆固醇吸收抑制剂、缓释型烟酸、浓缩的ω3脂肪酸、胆酸螯合剂、普罗布考和多廿烷醇等）。所有血脂异常的患者都应接受强化的生活方式干预治疗，包括减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入、减轻体重、增加运动及戒烟、限酒、限盐等。

4.6 控制蛋白尿

指南指出，自肾病变早期阶段(微量白蛋白尿期)，不论有无高血压，首选肾素-血管紧张素系统抑制剂(ACEI或ARB类药物)减少尿白蛋白，突出强调了RASI类药物应用的重要性。

4.7 透析治疗和移植

对DN肾衰竭者需透析或移植治疗，并且DN透析要开始得早。一般GFR降至15～20ml/min或Scr水平＞5 mg/dl时，就应积极准备透析治疗，透析方式包括腹膜透析和血液透析。有条件的糖尿病患者可行肾移植或胰-肾联合移植。但是Scr不是唯一评价透析的指标，若患者一般情况良好（如血压控制良好、营养状态良好、血红蛋白纠正良好、无明显胃肠道反应等）可以适当推迟开始透析的时机。

综上所述，早期诊断和筛查DN，并积极进行治疗，对于改善DN的预后具有积极的意义。

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