关注代谢差异引起的药品不良反应

方昱 祝德秋

（上海市同济医院 上海 200065）

药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）是指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。药品不良反应已成为全球住院患者的主要杀手。原来，药物代谢过程中所引起的不良反应还没有得到足够的重视，本文就药物代谢过程中的差异产生不良反应的原因作一综述。

1 药物在肝脏代谢的过程

药物代谢是指药物的化学结构改变，即药物的生物转化，它是药物个体差异最主要的因素。药物在体内的代谢主要经历两步反应，第一步称为I相反应，是药物被氧化、还原或水解为极性更大的代谢物的过程，因此I相反应又称为官能团反应，I相反应主要由细胞色素P450酶（CYP450酶）系催化，其在肝细胞中含量最高，可将亲脂性药物转化为可被肾脏消除的极性化合物。I相反应是药物在体内代谢的关键一步，因为其通常是药物在体内消除的限速步骤，可影响药物的生物利用度，而药物在体内的药动学个体差异往往是由于参与代谢的CYP450酶活性存在较大个体差异所致。第二步称为Ⅱ相反应，在此反应中，药物及其代谢物与内源性物质结合后随尿或胆汁排出体外，因此Ⅱ相反应又称结合反应，是真正的解毒途径，包括糖苷结合、硫酸化、甲基化、乙酰化、氨基酸结合、谷胱甘肽结合、脂肪酸结合、缩合等反应。催化Ⅱ相反应的酶系较多，重要的酶系有：葡萄糖醛酸转移酶（UGT）、N-乙酰基转移酶（NAT）、谷胱甘肽转移酶（GST）、转磺酶（ST）等。

1.1 I相代谢过程中引起的不良反应

药物的化学结构如带有某些官能团，往往更易产生有毒代谢产物，引起毒性不良反应。例如，氯霉素对造血系统的毒性反应是其最严重的不良反应。产生这种毒性是由于氯霉素在体内代谢转化时先将取代苯环上的硝基还原为氨基，氨基然后氧化为有毒代谢产物，因而可产生骨髓抑制，长久应用可破坏造血系统，导致再生障碍性贫血[1]。氯氮平是非典型抗精神病药物，其主要不良反应为减少有免疫功能的白细胞、粒细胞的产生[2]，这是因为氯氮平在代谢转化时脱去氮上甲基，成为去甲氯氮平，后者可攻击免疫系统的生物大分子，从而表现对免疫系统的毒性。

有些药物带有几个可代谢的基团，由于参与代谢的CYP450酶活性存在较大个体差异导致药物可通过不同代谢途径生成不同代谢产物，而不同代谢产物具有截然不同的药理活性或毒性，使患者的临床表现复杂化。非甾体消炎镇痛药舒林酸代谢转化时既可氧化，也可还原。代谢氧化途径产生砜化合物，失去消炎镇痛作用；还原途径产生硫化合物，有高度消炎镇痛作用。患者两条途径的酶活力有所不同，导致服用舒林酸后消炎镇痛的效应也不一。舒林酸可造成血小板减少症，可能是其代谢产物引起的免疫反应导致了血小板的破坏。目前已有多篇报道[3-6]建立了人体内主要的4种CYP450代谢酶（CYP2D6、2C9、3A4，2C19）活性测定方法，如了解药物代谢所需的CYP450酶系，通过对不同患者酶活性的测定临床个体化给药，将大大降低I相代谢过程中引起的药品不良反应。

1.2 Ⅱ相反应中代谢酶的个体差异引起的不良反应

葡萄糖醛酸转移酶（UGT）能够催化各种亲脂性苷元底物与葡醛酸结合，葡萄糖醛酸苷的形成，是药物和内源性物质结合反应的最重要的形式，可以催化药物、类固醇和甲状腺激素的葡萄糖醛酸化，对致癌物具有代谢解毒作用，葡醛酸结合反应是体内最广泛的结合反应。人体肝微粒体葡萄糖醛酸化代谢率个体差异很大。迄今已鉴定17种人在底物选择性和酶活性方面有一定的差异，亚家族成员亦具有遗传多态性[7]。历史上发生过“灰婴症”这一严重的不良反应事件，这是因为缺乏对UGT活性会受个体发育影响的了解，给新生儿用氯霉素后而造成的[8]。对于外源性物质，UGT对许多药物如吗啡、乙酰水杨酸和非甾体类抗炎药物（NSAIDs）等进行解毒，但有些情况下也使物质具有毒理上的活性，从而产生毒性不良反应。如6-葡醛酸吗啡的麻醉作用要较吗啡强100倍，若该产物的清除能力下降将导致麻醉作用的延长，有增加不良反应的危险。还有，NSAIDs的乙酰葡醛酸化能与哺乳动物的宿主蛋白作用，导致免疫反应调节的过敏和其他不良反应。

乙酰基转移酶催化的乙酰化反应需要乙酰CoA作辅因子。芳胺和磺酰胺类都有乙酰化反应，催化该类反应的是N-乙酰转移酶（NAT）。由于药酶大多受多态性基因的控制，存在着种族、年龄及性别的差异[9]，于是人群中就出现了快（强）代谢者和慢代谢者之分。研究表明[10]，抗结核药异烟肼所致的肝损害主要发生在快乙酰化代谢的人群中，异烟肼的代谢产物单乙酰肼具有肝毒性，在快乙酰化代谢的人群中，异烟肼被迅速代谢，造成单乙酰肼在肝中大量堆积，可造成肝细胞坏死。而在慢乙酰化代谢的人群中，异烟肼代谢缓慢，在体内蓄积，容易引起周围神经炎[11]。而磺胺在氨基氮上乙酰化形成二乙酰化产物。乙酰-磺胺比母体药物水溶性小（这一点引起了特别的关注），早期磺胺的肾毒性即由于在肾中的这些结合物引起。

谷胱甘肽被认为是体内清除具潜在毒性的亲电性化合物的保护性化合物。一般许多药物本身或经过I相代谢后成为强极性化合物，与谷胱甘肽反应形成非毒性结合物。催化上述反应的酶为谷胱甘肽-S-转移酶（GSTs），谷胱甘肽结合物不仅可以起解毒作用，也可以活化药物，生成的谷胱甘肽结合物进一步代谢后能产生引起毒性的活性物质，如对苯二酚和溴苯通过苯醌-谷胱甘肽结合物引起了细胞的变化而产生中毒性肾损害。

在人体内有多种类型的结合反应和大量的结合反应酶。葡醛酸结合反应是含羟基等官能团的化合物在葡醛酸转移酶（UGT）催化下生成水溶性的β-D-葡萄糖醛酸苷，分泌到尿液或胆汁中。N-葡醛酸结合反应及其引起的不良反应正受到广泛重视。硫酸化反应也是一种重要的结合反应，转磺酶（ST）是一个基因超家族，包括酚转磺酶、雌激素转磺酶以及羟基类固醇转磺酶等。ST酶在人类中具有功能上显著的基因多态性。 N-乙酰化反应能修饰许多蛋白质，调节许多生理功能，NAT的多态性与个体的肿瘤尤其相关。谷胱甘肽结合反应具有解毒作用，催化谷胱甘肽结合反应的酶为谷胱甘肽-S-转移酶，通过测定同工酶表达的类型和底物专属性可以研究GSTs在耐药性上的复杂作用。此外，还有甲基化反应、氨基酸结合反应、脂肪酸结合反应和缩合反应等，在II相代谢中发挥着各种作用，但同时在代谢过程中也会引起一些肝肾损害的毒性不良反应[12]，应当引起足够的重视。

1.3 药物代谢性相互作用引起的不良反应

肝药酶遗传多态性和药物通过肝药酶的干扰而影响另一个药物的代谢也是引起临床药物不良反应的主要原因。体内存在大量的酶能将药物代谢成不同的产物，这些酶中许多具有重叠的底物专属性，也能代谢内源性化合物。因此，在药物以及内源性化合物之间极可能竞争同一个酶，或是多种酶竞争同一个底物，或是两个药物竞争同一种酶。另外，控制这些酶表达的基因又常常具有遗传多态性，这些相互作用和变化是药物毒性不良反应的基础。

药物代谢性相互作用主要发生在肝脏，若联合用药后在代谢过程中由酶抑或酶促反应及竞争性代谢作用而使药物的治疗作用减弱或不良反应增强，则属有害的药物代谢性相互作用。如免疫抑制剂环抱素A主要通过肝脏的P450酶系代谢，肝药酶抑制剂酮康唑、西米替丁、地尔硫卓及红霉素等均可减慢其代谢，使血药浓度升高[13]，产生严重肝肾毒性。胃动力药西沙比利通过细胞色素P450酶系中的CYP3A4进行代谢，若同时使用能抑制此酶的药物，可导致西沙比利血药浓度升高，从而使患者QT间期显著延长而导致心律失常，甚至引起尖端扭转型室性心律失常而致死[14]。这些药物包括大环内酯类抗生素，如红霉素、克拉霉素、醋竹桃霉素；三唑类抗真菌药，如酮康唑、伊曲康唑、咪康唑、氟康唑；抗精神病药，如氟西汀、奈法唑酮、舍曲林；抗菌药，如诺氟沙星、甲硝唑及葡萄柚汁等。应禁止本品与引起QT间期延长的药物同时服用，如奎尼丁、胺碘酮、索他洛尔、阿米替林、马普替林、吩噻嗪、匹莫齐特、阿司咪唑和特非那定等。调脂药辛伐他汀的代谢酶也是CYP3A4，红霉素、维拉帕米可使辛伐他汀血药浓度增加3倍，葡萄柚汁可使辛伐他汀Cmax增加9倍，AUC增加16倍，使其代谢产物辛伐他汀酸的Cmax和AUC增加7倍，使辛伐他汀的不良反应大大增加[15]。又如美多洛尔与卡托普利联用时，由于二者竞争同一代谢酶而使主要在肝脏代谢的美多洛尔血药浓度升高，故一药联用时应监测美多洛尔血药浓度以避免不良反应发生[16]。

在药物治疗过程中除非必须，否则应尽量避免代谢性相互作用的药物联用，当某种药物必须与肝药酶抑制剂联用或联用的药物竞争同一药酶时，应监测血药浓度，适当减少用量以避免血药浓度过高而引发不良反应，常见的肝药酶抑制剂除前述者尚有氯霉素、别嘌醇和环丙沙星等。

2 结语

目前，临床应用的药物其代谢途径一般均较明确，参与的药物代谢酶以及该酶的诱导剂、抑制剂均已知晓。因此，如临床医生掌握此方面相关知识，发现可疑的不良反应时，可根据临床经验作出正确的判断并及时加以处理。当然，机体对大多数治疗药物的反应实际上是多基因产物综合作用的结果，这些都增加了药物临床应用的复杂性，但更重要的因素还是药物代谢酶、转运蛋白、受体和药物作用靶点的基因多态性。随着人类基因组计划的进展，基因芯片技术、高通量筛选等可以从疾病、药物两个角度对生物体的多个参量同时进行研究，可能成为指导合理用药的最佳选择。

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