药物性肾损害的研究进展*

邓博 丁峰

（复旦大学附属华山医院肾脏科 上海 200040）

肾脏血流丰富，是重要的药物代谢场所，也是大多数药物及其代谢物的排泄器官。由于解剖和生理上的特点，肾脏特别容易受到药物毒性作用的损害。据统计，20%的成人急性肾功能衰竭是由药物引起的[1]。因此，临床上应充分重视药物性肾损害问题。

1 肾脏对药物毒性的易感性

肾脏特别容易受到药物损害的原因包括：肾脏血流丰富，肾毒性药物更容易影响肾脏；肾脏代谢活性高，对药物肾毒性的易感性较高，同时肾内多种酶作用活跃，一些酶可将药物（如对乙酰氨基酚、非那西丁等）降解为有毒代谢产物；存在肾髓质逆流倍增机理，使肾髓质和肾乳头部的药物浓度明显更高，容易导致肾乳头坏死；肾小管上皮细胞和肾小球毛细血管内皮细胞的表面积较大，容易产生免疫复合物大量沉积；肾小管在酸化过程中pH的改变会影响某些药物的溶解度，易使药物在远端肾小管和集合管降解或沉积，造成小管腔阻塞；肾小管的主动分泌和重吸收功能可使药物在肾组织蓄积。

2 药物性肾损害的机制

药物可通过下述1种或多种机制导致肾损害[2]：

1）直接肾毒性。药物本身或其代谢产物经肾脏排出时产生的直接毒性作用是药物导致肾损害的最主要机制。此类损害最易发生于代谢活跃且药物易蓄积的肾小管处，损害细胞膜，改变膜的通透性和离子传输功能，或破坏胞浆线粒体、抑制酶活性，损害溶酶体和蛋白的合成，损害程度与药物的剂量和疗程有关。

2）血流动力学影响。药物可以通过引起全身血容量降低或作用于肾血管而导致肾脏血流量减少、肾小球滤过率降低，造成肾脏损害。例如，青霉素、利尿剂等引起的过敏性休克、脱水或弥漫性血管内凝血等；非甾体抗炎药物（non-steroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs）抑制有舒张肾血管功能的前列腺素生成；血管紧张素Ⅱ转化酶抑制剂（angiotensinⅡconverting enzyme inhibitors, ACEIs)、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（angiotensionⅡreceptor blockers, ARBs）阻断血管紧张素Ⅱ效应，使出球小动脉扩张，导致肾小球滤过率下降。

3）梗阻。药物或其代谢产物和病理作用产物可能导致肾内梗阻性病变，造成肾损害。例如，磺胺类药物、甲氨蝶呤（MTX）会在肾小管内析出结晶；血浆代用品（右旋糖酐、羟乙基淀粉等）以原形自肾脏排泄，在少尿状况下使用可能淤积并阻塞肾小管。此外，使用二甲麦角新碱可能引起腹膜后纤维化，导致输尿管阻塞，造成肾外梗阻。

4）免疫反应。作为半抗原，药物进入机体后可能引发超敏反应；也可能形成抗原-抗体复合物沉积于肾小球基底膜及血管，引起肾小球肾炎、间质性肾炎、膜性肾病，导致肾损害。此类损害与药物的剂量无关。

5）代谢紊乱。利尿剂等药物引起的水电解质紊乱、抗肿瘤药物引起的肿瘤细胞溶解综合征致尿酸和血钙水平增加、糖皮质激素引起的糖和蛋白质代谢紊乱等均可能导致肾损害。

3 药物性肾损害的主要表现类型

1）急性肾衰竭（acute renal failure, ARF）。最常见的原因为急性肾小管坏死（acute tubular necrosis, ATN）。药物可通过直接肾毒性引起ATN，病理上以近曲小管损害（坏死及凋亡）和间质水肿为主。药物还可通过引起肾小球滤过率降低而造成肾前性ARF、阻塞肾小管，造成梗阻性ARF，临床表现为少尿型或无尿型，实验室检查显示血肌酐和尿素氮水平迅速升高、肌酐清除率下降、尿比重和尿渗透压降低，可伴有代谢性酸中毒及电解质紊乱。

2）急性间质性肾炎（acute interstitial nephropathy,AIN）。药物可通过免疫反应引起AIN，病理表现为肾间质广泛淋巴-单核细胞浸润，亦可有嗜酸和嗜碱粒细胞浸润，临床上可出现：①全身过敏反应，主要是药物热、药疹、血嗜酸性粒细胞增多、淋巴结肿大等；②肾脏表现，出现程度不一的蛋白尿、血尿、白细胞尿、嗜酸细胞尿，若近曲小管受损还可出现尿糖、肾小管性蛋白尿、肾功能减退直至肾衰竭。

3）肾炎综合征/肾病综合征。主要累及肾小球，病理表现为微小病变肾病、局灶性节段性肾小球硬化、膜性肾病或急进型肾小球肾炎，临床上表现出蛋白尿、血尿、血压升高和水肿，长病程中可发展至慢性肾衰竭（CRF）。

4）肾小管功能损害。主要表现为电解质紊乱（如低钾血症、低钠血症、低镁血症等）、尿异常（如Fanconi综合征、肾性尿崩症）、肾小管性酸中毒等。

5）CRF。病理表现为间质纤维化、肾小管萎缩和局灶性淋巴-单核细胞浸润，严重者可伴有局灶性或完全性肾小球硬化。CRF的临床表现常缺乏特异性，往往在实验室检查时才被发现，其中30%左右为肾乳头坏死。

6）其他。肾血管损害、狼疮样改变等。

4 常见的可致肾损害的药物

抗生素、造影剂和NSAIDs是既往导致医院获得性ARF的前3类药物，但近来来的情况已有改变。西方国家资料显示，现抗生素所致ARF已明显减少，而NSIDAs、ACEIs、抗肿瘤药物和抗病毒药物所致ARF却在增加[3]，这种趋向值得重视。

4.1 抗感染药物

几乎所有类别的抗感染药物都有可能造成肾损害，但近年来仍以氨基糖苷类和β-内酰胺类药物最多见，抗结核类、多肽类和喹诺酮类药物则有增多趋势。

氨基糖苷类药物是所有抗感染药物中最易造成肾损害的一类药物。国外研究发现，氨基糖苷类药物采用长间隔、高剂量（如1 g/d）方案给药的疗效与反复多次小剂量给药的疗效相同，但肾毒性降低。头孢菌素类药物的肾损害机制主要是直接肾毒性作用，多见于第一和第二代头孢菌素类药物，但临床上也已见第三代头孢菌素类药物头孢哌酮和头孢噻肟钠引起的肾损害。碳青霉烯类药物亚胺培南引起ATN亦已有报道。多黏菌素B的毒性与剂量有关，3 mg/（kg·d）用药常导致肾小球滤过率降低，如未及时发现可引起ATN。健康人使用正常剂量的万古霉素也可导致肾损害。磺胺类药物主要通过在肾小管内析出结晶造成肾内梗阻、导致肾后性肾功能衰竭。喹诺酮类药物中可致肾损害的主要有诺氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星，部分患者在服用此类药物后会出现轻度的肾毒性反应。

结核仍为发病率较高的传染性疾病之一。抗结核药物中以利福平的应用最为广泛，用药时应注意其肾毒性，有多在大剂量间歇疗法或停药后重新服用时发生的特点，表现为流感样症状（如发热、寒战、肌肉酸痛）、消化系统症状（恶心、呕吐）以及出现血尿、蛋白尿，可发展至ARF，个别患者还可出现肾病综合征。患者常合并免疫性溶血性贫血、血管内溶血、血小板减少性紫癜等血液系统异常，此为利福平引起肾损害的重要特征，发病机制则可能由免疫介导，系间歇用药产生的利福平抗体作用于肾小管上皮细胞并激活补体而造成肾损害。利福平抗体的阳性率高低与其肾毒性反应的发生率呈正相关关系，但现并未发现此抗体与血液系统异常相关。利福平引起的肾损害的病理表现主要是AIN和急性肾小管坏死，诊断方法主要为临床诊断。利福平所致肾损害的死亡率很低，引起的肾损害多可完全缓解，影响预后的主要因素是少尿阶段的持续时间，此阶段需要透析治疗[4]。

阿昔洛韦是常用抗病毒药物，以原形从肾脏排泄，易在肾小管中形成结晶而引起肾损害，临床上可表现为在用药后出现腰痛、恶心、呕吐、少尿，国内还有患者在接受该药静脉内注射后出现ARF的文献报道。更昔洛韦、口服抗艾滋病毒药物茚地那韦也可造成梗阻性肾损害。抗逆转录酶药物替诺福韦可造成急性肾小管坏死，研究显示其主要造成线粒体损伤[5]。此外，抗乙型肝炎病毒药物阿德福韦酯、抗巨细胞病毒药物西多福韦都有导致ATN和Fanconi综合征的报道。

两性霉素B是一种肾毒性很大的抗真菌药物，但由于其独特的抗真菌作用，临床应用仍较广泛。两性霉素B对肾小管有直接毒性作用，这种毒性作用与剂量相关；两性霉素B还可引起肾出、入球小动脉收缩，使肾血流量和肾小球过滤率降低，从而导致急、慢性肾功能损害。两性霉素B引起肾损害的高危因素包括男性、体重≥90 kg、用药剂量≥35 mg/d、使用利尿剂、与其他肾毒性药物合用和基础肾功能异常，所导致的肾损害的主要临床表现为肾小管功能损害：I型肾小管性酸中毒、肾性尿崩症、低血钾、低血镁以及血肌酐和尿素氮水平升高。用药前应进行评估，对超过2个危险因素的患者须避免使用两性霉素B。用药宜从小剂量开始，给予生理盐水水化可预防肾损害，同时使用钙离子拮抗剂或茶碱可减轻或限制两性霉素B的肾血管收缩作用、保护肾功能。国外研究表明，两性霉素B脂质体制剂的肾毒性小于其普通制剂，但仍有较高的肾毒性[6]。

4.2 NSAIDs

NSAIDs是最常用的药物类别之一，但几乎所有的NSAIDs均可引起肾损害，包括选择性环氧化酶-2抑制剂如塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等。NSAIDs共同的肾毒性机制是干扰花生四烯酸代谢、抑制环氧化酶活性、减少有舒张血管作用的前列腺素的合成，从而使肾血管收缩、肾灌注不足。NSAIDs引起ARF往往与某些危险因素的存在如有效血容量减少（肝硬化、心力衰竭、肾病综合征、出血、使用利尿剂等情况下）、老年、CRF、同时使用环孢素A（CsA）等有关。NSAIDs还可引起肾病综合征、间质性肾炎、ATN，长期使用则可引起肾乳头坏死,是其引起肾损害中最严重的一种类型，常见于用药长达5～10年的患者，又称止痛药肾病，以非那西汀和对乙酰氨基酚用药者最多见。由于国内含对乙酰氨基酚的复方制剂多达30余种，且其中不少为非处方药、使用广泛，故应予于重视。

4.3 抗肿瘤药物

抗肿瘤药物的毒、副作用是阻碍其长期治疗的重要因素。目前常用的有肾毒性的抗肿瘤药物有顺铂、异环磷酰胺、MTX、西妥昔单抗、帕尼珠单抗、丝裂霉素、吉西他滨和血管生成抑制剂等[7]。

顺铂是最易发生肾毒性的化疗药物之一，其肾毒性呈剂量依赖性，发生机制主要是顺铂在肾小管上皮中蓄积、损伤细胞核和线粒体DNA，同时诱发炎症反应、加重肾损害。另外有研究发现，氧化、硝化应激作用也可能在顺铂所致肾损害中发挥作用。顺铂引起肾损害的临床表现为肾小管性蛋白尿、尿酶增加、多尿、尿酸化功能障碍、肾性失盐以及尿中钾、钙、磷、镁排出增加和Fanconi综合征。尿视黄醇结合蛋白增加是反映早期顺铂肾毒性的有效指标。为减少顺铂肾毒性的发生率，目前临床上提倡使用0.9%生理盐水进行水化，同时避免使用利尿剂[8]。

MTX在常规剂量使用时一般不会引起肾毒性，但当尿液中的MTX浓度＞1 mmol/L且呈酸性（pH在5左右）时，MTX及其代谢产物就易在肾小管和集合管出现结晶、沉积，从而引起梗阻性肾损害。丝裂霉素肾毒性的个体敏感性差异较大并与剂量相关和有累积效应，肾毒性在多疗程累积剂量＞60 mg/m2（1.5～4.0 mg/kg）或与其他药物如氟尿嘧啶合用时明显增加。西妥昔单抗是一种表皮生长因子受体拮抗剂，其主要肾损害表现是尿镁排出增加，10%～15%的用药患者会出现低镁血症。帕尼珠单抗的肾毒性与西妥昔单抗类似[9]。帕米膦酸二钠可导致肾小球脏层细胞凋亡，引起肾病综合征和急性肾损伤（acute kidney injury, AKI），最常见的病理表现是局灶节段性肾小球硬化（FSGS）。干扰素也可引起肾小球损害。吉西他滨可引起溶血性尿毒综合征。血管生成抑制剂贝伐珠单抗、索拉非尼、舒尼替尼治疗常导致轻度蛋白尿及高血压，但也有引起高度蛋白尿及AKI的报道，最常见的病理表现是血栓形成性微血管病[10]。异环磷酰胺的肾毒性包括近曲小管损伤和出血性膀胱炎，临床上可出现Fonconi综合征、肾性尿崩症、血尿，少数情况下可引起AKI。异环磷酰胺引起肾损害的高危因素包括既往使用过顺铂、患有慢性肾脏病、累积剂量＞90 g/m2。有研究表明，N-乙酰半胱氨酸、西咪替丁可减少异环磷酰胺的肾毒性[11]。

4.4 免疫抑制剂

常用的免疫抑制剂有CsA、他克莫司、硫唑嘌呤、环磷酰胺、咪唑立宾，不仅用于器官移植后患者，也用于肾病综合征以及自身免疫疾病的治疗。在这些免疫抑制剂中，使用最广泛的是CsA和他克莫司，这两个药物都为钙调神经磷酸酶抑制剂（calcineurin inhibitors,CNIs），免疫抑制机制以及副作用的发生机制、种类和程度均相似。CNIs的共同副作用是肾毒性，可分为急性和慢性。据调查，他克莫司的肾毒性发生率达18.9%。CNIs的急性肾毒性与药物引起的肾脏入球小动脉收缩有关，是可逆的，常无持久的病理改变，并可随CNIs剂量降低或停用、肾脏血液动力学紊乱改善而使肾功能恢复正常。CNIs长期使用引起的慢性肾毒性是影响其长期使用的主要障碍，患者会逐渐出现肾小管功能障碍及肾小球功能损害表现，发生机制目前尚未明确。有研究发现，CNIs通过肝脏代谢，常规剂量使用时的最主要危险因素是致肝功能异常，其他危险因素包括导致血清白蛋白水平低下和红细胞比容降低，而携带MDR1 C3435T TT基因突变纯合子和CYP 3A5*3-6986*3/*3基因突变纯合子是减少其肾毒性发生的因素。另有研究发现，携带CYP 3A5*1/*1和CYP 3A5*1/*3基因突变纯合子是CNIs引起慢性肾毒性的显著的危险因素。对于CNIs引起的慢性肾损害，现在尚无好的治疗方法，但一般认为CNIs的肾毒性与剂量相关。有报道认为，他克莫司理想的治疗浓度为＜20 μg/L，超过该浓度即易出现毒性反应。使用CNIs治疗时应密切监测患者的血药浓度、血肌酐、尿α1-微球蛋白、微量白蛋白、尿量及肝功能等指标，注意纠正低蛋白血症及改善贫血。维拉帕米等钙离子拮抗剂、ACEIs、ARBs、L-精氨酸以及冬虫夏草、丹参等中药能预防CNIs引起的肾损害。

4.5 其他药物

造影剂引起的肾损害发生率较高，位于药物性肾损害的第3位，临床上应尽量选用不含碘、非离子型、低渗性的造影剂，并在造影前后适当补液。ACEIs、ARBs通过影响血流动力学造成肾损害。中草药引起的肾脏毒性问题也逐渐引起关注，最著名的为“马兜铃酸肾病”，故应避免滥用中药。其他易致肾损害的药物还有很多，如利尿剂氨苯蝶呤、呋塞米、噻嗪类药物，甘露醇、低分子量右旋糖酐，抗惊厥药物卡马西平、苯妥英钠以及重金属汞、铅、金、砷等。

5 药物性肾损害的诊断

药物性肾损害的临床表现与实验室检查都无特异性，特别是部分患者呈少尿性肾损害，给诊断带来困难。诊断主要依据有可能产生药物性肾损害的药物使用史及相应的肾脏受损表现，包括尿检查异常、肾功能减退、肾脏影像学异常和肾脏病理学异常。内生肌酐清除率、血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（cystatin）以及某些代表肾脏受损的基因学或蛋白组学标志物如尿N-乙酰基-β-D-氨基葡糖苷酶（NAG）、肾脏损伤分子-1（kidney injury molecule-1, KIN-1）等异常可以帮助更早地判断药物性肾损害。肾活组织检查结果可明确诊断并与其他肾脏疾病相区别。

6 药物性肾损害的预防

具体措施包括：①避免和纠正各种危险因素。危险因素包括老年人、肾功能不全、心力衰竭、糖尿病、过敏以及各种可能引起肾灌注不足（如脱水、休克）的因素等。②尽量选用肾毒性小或无肾毒性的药物，避免几种有肾毒性的药物合用或在短时间内相继使用。③药物使用过程中注意剂量、疗程，应根据患者的肾功能及存在的危险因素确定合适的剂量、给药时间和给药途径。④密切观察肾损害指标和尿量。⑤水化和碱化尿液（将尿液pH提高至7.5），其中充分的水化可以预防造影剂、顺铂、MTX、苯溴马隆、磺胺类药物引起肾损害，碱化尿液对减轻苯溴马隆、磺胺类药物的肾毒性有益。⑥适当使用预防药物，如N-乙酰半胱氨酸有利于预防造影剂肾病；硫代硫酸钠和还原型谷胱苷肽可防治顺铂和造影剂引起的肾损害；阿米福汀可选择性地保护正常器官免受化、放疗的影响。美斯钠能够有效预防异环磷酰胺和环磷酰胺的泌尿系统毒性，降低出血性膀胱炎的发生率。

7 药物性肾损害的治疗

一旦发现有肾损害即应立即停药并积极治疗并发症，同时给予支持治疗，包括充分补充液体、纠正电解质和酸碱失衡、血流动力学支持等。

药物治疗方面，糖皮质激素适用于治疗AIN，可迅速缓解全身过敏症状并加快肾功能恢复、防止间质纤维化，在有明显肾功能减退或肾活组织检查显示间质浸润较严重、或有肉芽肿形成等情况时均应及早使用。还原型谷胱苷肽具有解毒、抗氧化、保护肾小管上皮细胞作用，适用于治疗急性肾小管坏死，成人用药剂量为经静脉内滴注1 200 mg/（1.73 m2·d）。碱化尿液可增加尿蛋白及尿酸盐的溶解、有利于肾脏阻塞的缓解，适用于治疗有磺胺结晶沉积及阻塞肾脏者。

严重的ARF和CRF应进行透析治疗。

8 结语

随着新药不断上市及其进入临床应用，药物性肾损害的种类及频率也会随之增加。对此，临床医生应高度重视，充分掌握相关知识、合理用药，对药物引起的肾损害早期发现、早期治疗。

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