我国骨关节炎胃肠道和心血管危险因素调查——ATTENTION研究调查报告(一)

苏金梅，张奉春

(中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院风湿免疫科，风湿免疫病学教育部重点实验室，北京 100730)

非甾体消炎药(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)是骨关节炎(osteoarthritis，OA)最常用的一类药物，但因其存在胃肠道和心血管不良反应而限制长期使用。欧洲药品管理委员会指南提出，医生需根据患者的危险因素处方NSAIDs药物[1]。目前，关于我国OA患者胃肠道和心血管危险因素的调查甚少。中国关节炎患者胃肠道危险因素调查(Chinese Arthritis Patients With Gastrointestinal Risk Factors Management Promotion Project，ATTENTION)是中国医师协会发起的、针对骨关节炎/类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)患者进行的一项全国多中心横断面非干预现场问卷调查研究，目的是调查国内使用NSAIDs的OA患者胃肠道危险因素和心血管风险的情况，以及其对于服用NSAIDs胃肠道危险因素的认知情况，以期为未来我国NSAIDs用药指导原则的指定提供依据。

对象和方法

调查设计和研究对象

ATTENTION研究于2012年3月启动，2012年8月完成，全国共28家医院的风湿免疫科医师参与。4165例使用NSAIDs治疗的OA/RA患者接受了问卷调查，实际分析4157例问卷，其中1649例患者为OA，实际分析1645例问卷。接受问卷的OA患者符合以下标准：(1)年龄超过18岁；(2)诊断为OA至少6个月；(3)有使用NSAIDs药物的指征；(4)患者本人同意参加问卷调查。

胃肠道危险因素和心血管风险标准

胃肠道危险因素包括(1)年龄超过60岁；(2)有消化道出血或穿孔病史；(3)有消化道溃疡史；(4)使用抗凝药物；(5)正在使用高剂量NSAIDs(药物最大推荐剂量)；(6)使用糖皮质激素；(7)使用小剂量阿司匹林(≤300 mg/d)；(8)幽门螺杆菌感染；(9)酗酒；(10)吸烟。

心血管不良事件危险因素包括为高血压、高血脂、糖尿病史、心血管病史。

统计学处理

对患者性别、临床特征、胃肠道和心血管危险因素及治疗方法进行描述性分析。定量和定性变量分析采用趋势测量，定性变量表示为绝对值和相对频率，连续变量和定性变量的百分比表示为平均值和标准差。

结　　果

临床特征和用药情况

共纳入分析1649例OA患者，年龄为18～88岁，平均为54.86岁。男性766例(46.45%)，女性866例(52.52%)，剩余17例未写明性别，为缺失病例。OA患者主要受累关节为膝关节(74.89%)、手和腕关节(30.02%)、踝关节(18.56%)，其次为髋关节(14.49%)和肘关节(11.70%)，脊柱受累相对少(11.52%)。1649例OA患者中293例(17.77%)使用对乙酰氨基酚(表1)。

表1　骨关节炎患者用药情况Table 1　Treatment regimens of osteoarthritis patients

#钙片等

胃肠道危险因素分布和认知情况

1649例OA患者中，52.82%存在1个或2个危险因素，32.93%存在3个以上危险因素(表2)。高剂量NSAIDs使用史、高龄和吸烟是最常见的胃肠道危险因素，其次是使用低剂量阿司匹林、酗酒和消化道溃疡史(表2)。

1649例OA患者中，知晓酗酒可增加NSAIDs的胃肠道风险者占回答该问题总数的61.40%，知晓率最高；其次是知晓消化道溃疡史可增加NSAIDs的胃肠道风险(54.35%)和知晓消化道出血/穿孔史可增加NSAIDs的胃肠道风险(45.92%)(表3)。

心血管风险分布

1649例OA患者中，心血管危险因素最多见于高血压(34.51%)(表4)。

讨　　论

非选择性NSAIDs通过抑制环氧化酶(cyclo-oxygenase，COX)-2发挥止痛和抗炎作用，但由于同时抑制了COX-1，导致产生胃肠道不良反应。而选择性COX-2抑制药虽可降低NSAIDs的胃肠道不良反应[2]，但增加了动脉粥样硬化性血栓形成的风险[3]。近期发表的Meta分析显示，选择性NSAIDs和双氯酚酸都可增加血管事件，特别是冠状动脉事件，该研究还提示所有NSAIDs均有增加心力衰竭的风险[4]。因此，美国食品药物管理局(FDA)提出，使用所有NSAIDs时均要警惕冠状动脉硬化性心脏病的风险[5]。欧洲药物管理委员会也提出，使用非选择性NSAIDs特别是大剂量长期使用时，应警惕其血栓事件的风险；治疗应使用最低安全有效剂量，处方前需了解患者的胃肠道及心血管状况[1]。虽然，在给予患者应用NSAIDs前评估风险非常重要，但目前针对风险情况的资料很少。ATTENTION研究的结果则可初步反应我国现服用NSAIDs的OA患者发生胃肠道和心血管风险的情况。

表2　骨关节炎患者胃肠道危险因素分布Table 2　Distribution of gastrointestinal risk factors among osteoarthritis patients

表3　骨关节炎患者对胃肠道危险因素的认知分布Table 3　Percentages of respondents aware of the risks that aggravate non-steroidal anti-inflammatory drug-related gastrointestinal toxicities

NSAIDs：非甾体消炎药；GI：胃肠道；*参与该题目的总病例数；#参与并知晓该题目者

表4　骨关节炎患者心血管风险分布Table 4　Distribution of cardiovascular risks among osteoarthritis patients

本次ATTENTION研究调查现况是1649例OA患者中293例(17.77%)同时联用NSAIDs及对乙酰氨基酚，131例(7.94%)联用NSAIDs及麻醉性镇痛剂。本研究并未对目前使用NSAIDs的具体用药种类及用法用量进行详细调查。西班牙一项关于胃肠道和心血管风险因素的研究显示，3293例OA患者中82.5%使用了NSAIDs，17.5%未使用NSAIDs，6.7%的患者仅使用对乙酰氨基酚；对乙酰氨基酚(单独使用或合并其他药物使用)使用最多，占33.1%；其次是布洛芬(25.2%)和双氯酚酸(12.5%)；COX-2选择性NSAIDs中塞来昔布占11.4%，依托考昔为0.8%[6]。

本次ATTENTIN研究提示，高剂量NSAIDs、高龄和吸烟是最常见的胃肠道风险危险因素，其次是使用低剂量阿司匹林、酗酒和消化道溃疡史。52.82%的OA患者存在1个或2个危险因素，32.93%的OA患者存在3个以上危险因素。Lanas等[6]的研究将高龄、合并使用小剂量阿司匹林、使用糖皮质激素、消化性溃疡史、消化不良史、高剂量NSAIDs和使用两种NSAIDs作为OA患者胃肠道危险因素进行分析，结果提示高龄、消化不良史、高剂量NSAIDs和合并使用小剂量阿司匹林是最常见的胃肠道危险因素，86%以上的患者存在1个或2个危险因素，20%的患者存在3个以上的危险因素。联合本次ATTENTIN研究及西班牙的研究分析，高龄、使用高剂量NSAIDs和合并使用小剂量阿司匹林是最常见的胃肠道危险因素。

非选择性NSAIDs通过抑制表达在胃肠道的COX-1造成炎性反应、出血及溃疡等胃肠道毒性，且与使用剂量相关。因此，为降低胃肠道不良反应，NSAIDs的使用剂量应以缓解症状的最小剂量为宜。另外，同时使用质子泵抑制剂能减少NSAIDs相关性消化道胃镜下溃疡的发生率。COX-2由炎性反应诱导产生，应用选择性COX-2抑制剂也可降低内镜下溃疡的发生率。

本次ATTENTIN研究中，知晓酗酒可增加NSAIDs的胃肠道风险者最多，其次是知晓消化道溃疡史和知晓消化道出血/穿孔史可增加NSAIDs的胃肠道风险者。在使用糖皮质激素的OA患者中，28.04%的患者知晓服用高剂量糖皮质激素药物会导致胃肠道风险增加，而大部分服用激素者对于激素可产生胃肠道不良反应尚不知晓。

另外，本次研究提示，心血管风险因素主要是高血压，所占比例为34.51%；其次是高血脂，占27.71%。选择性COX-2抑制剂可抑制内皮下前列腺素，但不影响血小板血栓烷，存在心血管风险。因此，在使用NSAIDs时应均衡胃肠道和心血管风险后再选用。

总之，ATTENTION研究调查结果显示，服用NSAIDs者主要是膝关节受累的OA患者，胃肠道危险因素最常见的是使用高剂量NSAIDs、高龄和吸烟，32.93%的OA患者存在3个以上的危险因素，52.82%存在1个或2个危险因素。知晓NSAIDs增加胃肠道风险的危险因素中多见的依次是酗酒、胃肠道溃疡、消化道出血/穿孔病史。心血管风险因素主要是高血压，其次是高血脂。在使用NSAIDs时应均衡胃肠道和心血管风险后再选用。

致谢：北京大学第一医院，北京大学人民医院，中国人民解放军总医院，北京大学第三医院，中日友好医院，中国医科大学附属第一医院，天津大学总医院，青岛市市立医院，山西医科大学附属第二医院，上海长海医院，上海长征医院，上海华山医院，上海光华医院，上海交通大学医学院附属仁济医院，中山大学附属第一医院，中山大学附属第三医院，中山大学附属第二医院，广东省人民医院，江苏省南京市鼓楼医院，浙江大学医学院附属第一医院，浙江大学医学院附属第二医院，哈尔滨医科大学第一附属医院，湖南省长沙湘雅医院，四川大学华西医院，武汉协和医院，第四军医大学西京医院，重庆西南医院

[1]European Medicines Agency. Press release：European Medicines Agency review concludes positive benefit-risk balance for non-selective NSAIDs[EB/OL].(2006-10-24)[2013-05-20].http：//www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Press_release/2009/12/WC500017362.pdf.

[2]Schnitzer TJ， Burmester GR， Mysler E， et al. Comparison of lumiracoxib with naproxen and ibuprofen in the Therapeutic Arthritis Research and Gastrointestinal Event Trial (TARGET)， reduction in ulcer complications：randomised controlled trial[J].Lancet， 2004， 364：665-674.

[3]Bresalier RS， Sandler RS， Quan H， et al. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial[J].New Engl J Med， 2005， 352：1092-1102.

[4]Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration， Bhala N， Emberson J， et al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs：meta-analyses of individual participant data from randomised trials[J].Lancet， 2013， 382：769-779.

[5]U.S. Food and Drug Administration. Analysis and recommendations for agency action regarding non-steroidal anti-inflammatory drugs and cardiovascular risk[J].J Pain Palliat Care Pharmacother， 2005， 19：83-97.

[6]Lanas A， Tornero J， Zamorano JL. Assessment of gastrointestinal and cardiovascular risk in patients with osteoarthritis who require NSAIDs：the LOGICA study[J].Ann Rheum Dis， 2010， 69：1453-1458.