核受体在干细胞的分化及功能调控中的作用

张红霞，王 野，朱海英，胡以平

核受体作为信号转导通路的下游成员，直接作用于基因表达调控的相关元件，参与基因表达的调控，进而干预干细胞的干性维持、自我更新、分化的方向和进程。同时，其表达的异常也会引发各种疾病的发生，因此，核受体成为人为控制细胞增殖和分化行为的新靶标。特别是随着人们对核受体在临床疾病研究和治疗中的应用前景的认识加深，核受体在干细胞的增殖、分化和干性维持方面的作用的研究也日益受到重视，并取得了很多重要的进展。

1 参与胚胎干细胞自我更新和分化调控的核受体

众所周知，Oct4、Sox2、Nanog等转录因子是胚胎干细胞自我更新相关调控体系的核心元件，在胚胎发育的早期，三者以特定的模式表达[1-2]。目前鉴定的核受体很多都是参与这些基因的表达调控或与这些蛋白相互作用从而在胚胎发育、胚胎干细胞自我更新和分化调控中起作用的[3]。

1.1 LRH-1(liver receptor homolog-1) LRH-1属于核受体亚家族V，表达于早期胚胎内细胞团和外胚层。目前研究发现在胚胎干细胞中，LRH-1与Nanog，Sox2可以形成共聚物；在小鼠胚胎外胚层LRH-1可与Oct4的启动子序列结合，调节Oct4的表达。LRH-1基因敲除小鼠的胚胎发育过程会于胚胎第7天中止[3]。LRH-1可增强Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc重编程的效果，并且可以代替Oct4，但是不可以替代Sox2、Klf4。经LRH-1的突变体研究发现，LRH-1与DNA的结合位点对重编程十分关键，其配体对其结合部位无影响[4]。

1.2 Errs(estrogen-related receptor) Errβ参与小鼠胚胎干细胞的多能性的维持与调节。Errβ可以与Nanog结合来活化Oct4表达，参与干性和自我更新能力的维持，在ES细胞中过表达Errβ甚至可以代替LIF的作用[5]。Esrrb在体细胞重编程中可以代替Klf4[6]。最新的研究进一步提出Esrrb是一个Nanog的直接作用的靶基因，在多潜能细胞中可以代替Nanog作用[7]。

1.3 DAX-1(dosage-sensitive sex reversal, adrenal hypoplasia critical region, on chromosome X, gene 1) DAX-1是在小鼠早期胚胎发育中独立存在的重要的核受体，在小鼠胚胎细胞的多向分化潜能的维持中起着重要作用[8]。 进一步研究发现其与Nanog一同对细胞行为进行调节。DAX-1在STST3，Oct4介导的信号转导通路调控下，来维持胚胎干细胞的自我更新能力，同时可反馈抑制Oct4的转录活性[9]。

1.4 COUP-TF(chick ovalbumin upstream promoter-transcription factors) COUP-TF是进化上十分保守的核受体，在血管发生、神经系统发育、细胞分化、代谢稳态等方面起到核心作用[10]。近期又发现，COUP-TF能维持细胞对维甲酸的敏感性，在胚胎干细胞中，COUP-TF的过表达可诱导Nanog的表达上调[11]。

另外，核受体GCNF(germ cell nuclear factor 1)与COUP-TF在细胞分化晚期表达不同，核受体GCNF在分化早期已经表达上调。最近研究表明，GCNF与MBD2，MBD3和Dnmt1相互作用启动了Oct4基因的抑制和DNA甲基化[12]。

2 参与神经干细胞分化及自我更新调控的核因子

神经干细胞具有自我更新和分化为所有类型神经细胞的能力。这里重点介绍的相关核受体(tailless homolog, TLX)、肝脏X受体(liver X receptor, LXR)和维甲酸受体(retinoic acid receptorβ, RARβ)等在神经细胞分化调控中起着关键作用。

2.1 TLX受体 TLX受体是在成年哺乳动物中枢神经系统中仍然表达的核受体，其在海马齿状回亚粒区、侧脑室室下区高表达。现已证明，在发育期和成熟期的大脑中，TLX受体在维持神经干细胞自我更新中起着关键作用[13]。

TLX基因敲除小鼠的神经祖细胞的数量和增殖能力会明显下降，细胞周期延长并过早地退出细胞周期，因而导致新皮层会显著变薄。经电穿孔导入外源siRNA对TLX基因进行敲除，发现神经干细胞提前分化退出细胞周期[14]。成年TLX基因剔除小鼠的间脑会明显缩小，并且出现严重的视网膜病变，表现出皮质发育不全、边缘系统受损、认知障碍、不正常的社会行为，如攻击性暴力。在进行TLX基因转染后，症状有所缓解[15]。 临床中也发现，一些皮质损伤和精神病患者的TLX基因发生了突变，这为此类疾病的早期筛查和治疗提供了一种可行性方法。

研究还发现TLX基因与组蛋白脱氨酶HDAC5通过调节抑制分子基因p21和肿瘤抑制因子基因pten的表达来实现对自我更新的调节。破坏TLX-HDAC/LSD1的结合，也可促进神经干细胞的分化，这为治疗神经退行性疾病提供了新的研究思路[16]。另外，研究发现TLX可激活Wnt-β-catenin信号通路来促进神经干细胞增殖。TLX缺陷导致的细胞增殖缺陷可被β-catenin的表达所挽救[17]。最新的研究发现核受体TLX 在出生后神经干细胞的激活中是必须的因子[18]。

2.2 维甲酸受体 RAR-RXR异二聚体是维甲酸受体，维甲酸与RAR结合后，会引起神经干细胞的分化、运动神经元轴突延长等。RAR和RXR各有3个亚型，分别有3个基因编码(RARα, RARβand RARγ；RXRα, RXRβand RXRγ)。维甲酸通过活化相应基因上调转录因子、细胞信号分子、结构蛋白的表达来诱导神经干细胞和胚胎干细胞的神经向分化[19]。成年哺乳动物大脑、小脑皮质表达RARβ，其活化对维甲酸的神经营养作用必不可少。在体外，维甲酸通过活化RARβ来促进突起延长，从而修复坐骨神经损伤、脊髓的损伤[20]。维甲酸受体特异表达于星型胶质细胞和运动神经元，提示该受体与神经退行性疾病的发生发展可能存在密切关系，因此对维甲酸受体的深入研究在相关疾病的治疗方面将有重要意义[21]。

2.3 LXR受体 LXR受体是受体依赖型核受体，可被羟固醇所激活。LXR与羟固醇结合后与RXR形成异二聚体，进而调整基因表达维持胆固醇的平衡和脂肪生成[22]。

近期发现，LXR在多巴胺能神经元的发生、发育中有着重要作用。LXR剔除可明显影响中脑发育，LXR的过表达增强多巴胺能神经元的发育，是其正常发育的必要的因子[23]。

另外，视黄醇类X受体(retinoid X receptor, RXRs)、生殖细胞核受体(germ cell nuclear factor 1, GCNF)、甲状腺激素受体(thyroid hormone receptor, TRs)、过氧化物酶体增生物激活受体γ(peroxisome proliferator activated receptorγ, PPARγ)、糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR)、雌激素受体(estrogen receptor, ER)和NUR相关受体1(NUR-related protein 1, NURR1)也被报道参与神经系统发育。

3 展望和结语

随着人们对疾病的深入理解和治疗手段的逐渐丰富，细胞的增殖和分化异常与疾病的发生、发展有着密切关系。核受体作为调控基因表达的直接因素，与细胞增殖、分化的关系不容忽视，但要达到全面而深入地认识这些特性并在临床治疗方面加以应用，还需要做更多的研究。

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