宫颈碰撞癌1例并文献复习

莫祥兰，韦荣干，黄谟婉，卢军营，周祥桢

(广西壮族自治区人民医院，南宁530021)

碰撞癌是指原发于同一宿主的同一器官或同一部位的两种不同类型恶性肿瘤的组合，常发生于食道、胃、结肠、肺、皮肤、甲状腺、乳腺、卵巢和子宫等部位。发生于宫颈的碰撞癌罕见，组织类型多为腺癌与鳞癌并存。文献报道的宫颈神经内分泌癌与其他类型癌并存病例为混合性神经内分泌癌，即神经内分泌癌中同时含有其他类型的癌。宫颈小细胞癌与腺癌并存的碰撞癌相当罕见，本文报道1例并复习文献，旨在加深对宫颈碰撞癌临床病理特点的认识。

1 病例报告

患者女，32岁。因白带增多2个月余，接触性出血半个月余，于2010年7月入院。阴道内诊检查发现宫颈肥大，表面糜烂，触之易出血。B超检查提示:子宫颈实性占位，考虑宫颈癌。影像学检查:脑、肺、肝、双肾及肾上腺、双侧卵巢均未见异常。临床疑为宫颈癌，予宫颈病变活检术(3、6、9、12点)。活检诊断为:宫颈小细胞癌。予广泛全子宫切除术+双侧附件切除术+盆腔淋巴结清扫术。取宫颈病变活检及手术病理标本，分别经4%中性缓冲甲醛固定，石蜡包埋，进行HE、免疫组化、原位杂交染色。免疫组化采用EnVison法，检测肿瘤组织中细胞角蛋白(CK)、CK7、上皮膜抗原(EMA)、癌胚抗原(CEA)、p16、CD56、突触素(SY)、嗜铬素(CgA)、波形蛋白(Vimentin)、雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)的表达。试剂均购于北京中杉生物有限公司，具体操作步骤参照试剂说明书。原位杂交方法:检测肿瘤组织HPV6/11和HPV16/18(PanPath，Amsterdam，the Netherlands)的表达，操作步骤参照试剂说明书。结果判断:CK、CK7、EMA、CEA阳性信号定位于细胞质及细胞膜，SY、CgA和Vimentin阳性信号定位于细胞质，CD56阳性信号定位于细胞膜，ER、PR和HPV6/11、HPV16/18阳性信号定位于细胞核，p16阳性信号定位于细胞质和细胞核。免疫组化染色以10%以上肿瘤细胞出现阳性信号判为阳性病例，原位杂交染色以肿瘤细胞出现阳性信号判为阳性病例。

宫颈多点活检术标本:肉眼观:灰白破碎组织，1 cm×1 cm×0.3 cm，质脆。镜下观:肿瘤细胞体积小，呈圆形、卵圆形，核染色质细颗粒状，似胡椒粉，核仁不明显，胞质少，呈巢状排列，见灶性坏死及大量凋亡细胞，间质纤维组织增生。免疫组化染色:肿瘤细胞中 CK、EMA、CEA、p16、CK7、CD56、SY 和 CgA均呈阳性，Vimentin、ER和PR呈阴性。原位杂交染色:肿瘤细胞HPV6/11和HPV16/18均呈阴性。

广泛全子宫切除术+双侧附件切除术+盆腔淋巴结清扫术标本:肉眼观:宫颈明显肥大，黏膜面糜烂，宫颈管壁厚2.3 cm，切面灰白，质脆。镜下观:肿瘤由两种成分组成，靠近宫颈外口肿瘤细胞(小细胞肿瘤成分)体积小，呈圆形、卵圆形，核染色质细颗粒状，似胡椒粉，核仁不明显，胞质少，呈巢状排列，见灶性坏死及大量凋亡细胞;近宫颈管内口肿瘤细胞(腺样结构成分)为柱状上皮样细胞，核卵圆形，轻度异型，可见核分裂像，呈腺样排列;两种成分独立存在，相邻处由纤维组织分隔，两种成分均浸润宫颈管壁深层。免疫组化染色:小细胞肿瘤成分:CK、CK7、EMA、CEA、p16、CD56、SY 和 CgA 呈阳性，Vimentin、ER和PR均呈阴性;腺样结构成分:CK、CK7、EMA、CEA 和 p16 均呈弥漫阳性，Vimentin、ER、PR、CD56、SY和CgA均呈阴性。原位杂交:两种肿瘤组织HPV6/11和HPV16/18均呈阴性。右盆腔淋巴结见肿瘤转移，转移癌为小细胞肿瘤成分。病理诊断:子宫颈碰撞癌:小细胞癌伴普通型高分化腺癌;右盆腔淋巴结转移性小细胞癌。

手术治疗后进行同步放化疗及辅助化疗。1个多月后出现右肺多发性转移瘤，继续化疗;7个多月后出现肝、双侧肺及脑多发性转移灶，予化疗，辅以放疗;确诊后13个月因肝转移性癌破裂出血，治疗无效死亡。

2 讨论

宫颈碰撞癌与混合性癌不同，碰撞癌中两种不同类型的癌互相独立存在，中间隔以非肿瘤性间质;而混合性癌是两种或两种以上不同组织类型的癌互相混合，相互间有移行关系［1］。本例普通型腺癌与神经内分泌癌独立存在，两者之间由纤维组织分隔，支持碰撞癌诊断。碰撞癌的发生机制尚不清楚，相关研究甚少。关于碰撞癌的发生机制目前有3种假说:①碰撞癌由两种独立的肿瘤克隆细胞发展而来;②具有同质遗传基因的肿瘤克隆细胞有两种遗传基因表型，表现为完全不同的两种组织学分化潜能的肿瘤类型;③在同一肿瘤克隆细胞发展过程中，遗传基因的异质性使肿瘤细胞发展为并列的两种组织表现形式，其实质是密切相关的亚克隆肿瘤细胞的组装。Kersemaekers等［2］对2例宫颈腺癌与鳞癌碰撞癌病例进行遗传学分析，发现两种成分有共同的和不同的遗传学异常，1例在腺癌和鳞癌成分中均检出染色体1、2、6、18和X杂合缺失伴微卫星标志，不同的是鳞癌同时有3号染色体杂合缺失，而腺癌为15号染色体杂合缺失;另1例腺癌和鳞癌成分染色体6p和17出现杂合缺失，而腺癌成分同时有染色体6q和11q杂合缺失。Kersemaekers等的研究结果似乎更支持第3种假说。本例小细胞癌与腺癌两种成分独立存在，两种肿瘤细胞均表达CK7、CEA和p16蛋白，且表达模式一致，推测两种癌可能起源于同一个上皮多潜能干细胞。

研究已证实，宫颈鳞癌与腺癌的发生均与高危型HPV感染有关。HPV感染宿主细胞，下调宿主细胞抑癌蛋白表达，如通过 HPV编码的E6和E7蛋白分别抑制p53和RB蛋白功能［3］。p16蛋白为抑癌蛋白，下调细胞周期素依赖激酶4和6的活性，抑制RB磷酸化，低磷酸化RB与E2F转录因子形成无功能的RB-E2F复合物，抑制细胞周期G1期向S期过渡。当E7蛋白与RB结合，E2F被释放出来，游离E2F增多，反馈性上调 p16蛋白表达［4］。因此，p16蛋白过表达提示有高危型HPV感染。最近研究表明，宫颈神经内分泌癌的发生也与高危型HPV感染密切相关，主要为 HPV16和 HPV18感染［5，6］。本例小细胞癌与普通型腺癌组织均弥漫表达p16蛋白，表达强度和模式相似，提示两种癌的发生均与高危型HPV感染有关。采用原位杂交方法未检测到HPV，这可能与肿瘤细胞中病毒滴度低，原位杂交方法敏感度差有关。

文献报道的宫颈碰撞癌绝大部分为腺癌与鳞癌并存，报道的腺癌与神经内分泌癌并存常为混合性神经内分泌癌［7～9］，即神经内分泌癌伴腺癌分化，两种癌成分出现在同一肿瘤组织内，互相混合，并可见移行关系。由于碰撞癌位于同一部位，病变相互接近，且不同组织类型肿瘤相互独立存在，远处播散常为侵袭力较强的成分，影像学检查无特征性，术前确诊困难。本例宫颈多点活检时只取到小细胞癌成分，活检诊断为小细胞癌。因此，对活检诊断为宫颈神经内分泌癌病例，应多点取材以除外碰撞癌或混合性神经内分泌癌。

在宫颈腺癌、鳞癌及神经内分泌癌中，鳞癌预后最好，神经内分泌癌预后最差［10］。上述类型的癌预后均与临床分期有关。宫颈碰撞癌的预后可能取决于预后差的癌的组织学类型。本例患者初诊时已有盆腔淋巴结转移，转移成分为小细胞癌，虽采取了手术、化疗与放疗等联合治疗，患者终因肿瘤播散死亡，生存期为13个月，其病程发展与宫颈小细胞癌相似。

总之，宫颈小细胞癌罕见，小细胞癌与腺癌并存的碰撞癌更罕见，其发病与高危型HPV感染有关，早诊断、早治疗是改善患者预后的关键。

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