分析氯吡格雷与质子泵抑制剂的相互作用

天津市静海县医院（301600）王平

血小板的活化和聚集是急性冠脉综合征（ACS）的关键环节，通过药物降低血小板的功能是治疗冠心病的重要方法。但双联抗血小板治疗常引起胃肠道不适，甚至可能增加出血风险。2008年ACCF/ACG/AHA发表共识，推荐临床医师对上消化道出血高危患者同时使用双联抗血小板和PPI治疗。与此同时，也有研究表明，PPI可能会增加PCI术后缺血性心血管事件CV的风险[2]。

1 氯吡格雷

1.1 氯吡格雷抗血小板的作用机制[3]氯吡格雷是噻吩吡啶类衍生物，是一种无活性的药物前体，本身不具有抗血小板活性，须经由细胞色素P450酶（主要是CYP2C19）氧化途径在肝脏代谢为有活性成分的药物前体，该活性产物有一个活化巯基集团，可以与血小板二磷酸腺苷（ADP）受体P2Y12的半胱氨酸残基形成二硫键，不可逆阻断ADP与其受体的结合，从而抑制血小板聚集。此外，氯吡格雷还能阻断ADP释放后引起的血小板活化扩增，从而抑制其他激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷的激活过程以CYP2C19为主，故影响CYP450同工酶的药物可使其抗血小板的作用减弱。

1.2 氯吡格雷与消化道出血 氯吡格雷与阿司匹林导致UG出血的机制不同，它并不直接导致胃肠黏膜损伤，而是通过抑制已经存在的黏膜损伤的愈合而发挥作用。研究表明，氯吡格雷相关的上消化道出血及黏膜损伤可能与其抗血小板活性有关，而血小板活性的降低，会影响其他原因导致的此前已经存在的黏膜缺损或者溃疡的愈合。几项临床研究（CURE、MATCH和CHARISMA等）均证实，当阿司匹林与氯吡格雷联合应用时，消化道出血的危险性会进一步增加[4]。因此，当两种药物联合应用时应识别高危人群：有消化道疾病病史（消化道溃疡或溃疡并发症史）、年龄＞65岁、大剂量阿司匹林，同时服用皮质类固醇、联合应用抗凝药或非类固醇类抗炎药、幽门螺杆菌（Hp）感染以及合并其他严重疾病等[5]。如果胃肠道损伤高危人群要接受PCI治疗，最好选择裸金属支架，因使用这类支架的患者可接受较短期的双重抗血小板治疗，进而避免和减少胃肠道出血。

2 质子泵抑制剂

PPI作为H+/K+-ATP酶的抑制剂，在胃内酸性环境中经非酶性转化为活性衍生物，抑制H+-K+-ATP酶而导致胃酸分泌减少[6]，提高胃内pH，使胃蛋白酶活性大为降低或失活，从而防止胃、十二指肠黏膜出血灶所形成的血凝块被消化，达到促进溃疡部位的肉芽组织生成的目的；同时，胃内pH提高，有利于血小板在出血部位聚集，促进了止血。PPI可明显降低抗血小板治疗导致的上消化道出血的风险[7]，其减少上消化道出血的作用不能用其他制酸剂如H2R阻滞剂代替[8]。不同类型PPI对上消化道出血的保护作用效果一样[9]。目前，临床常用的PPI有5种：奥美拉唑、雷贝拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑，这些PPI在肝脏不同程度地通过细胞色素P450同工酶系统代谢，主要由CYP2C19、CYP3A4介导。经过CYP2C19和CYP3A4代谢的药物都可能与PPI发生相互作用，每种化合物与CYP450同工酶相对亲和力的大小决定了药物相互作用的程度。

3 氯吡格雷与PPI相互作用

2008年ACCF/ACG/AHA发表共识，推荐临床医师对上消化道出血高危患者同时使用双联抗血小板和PPI治疗。PPI对氯吡格雷所致的消化道损伤的作用存在争议，有研究认为，PPI对预防消化道并发症无明显作用，也有研究认为可降低氯吡格雷所致消化道出血危险[7]。

3.1 氯吡格雷与PPI相互作用增加临床心血管风险 许多临床研究表，某些PPI会影响氯吡格雷的抗血小板活性，可能会增加复发心血管事件的概率[10]，增加ACS患者再入院和死亡的风险。有资料[11]回顾性分析4800名服用氯吡格雷的急性心肌梗死患者，表明PPI的使用与1年内心血管事件发生率增加有关。

3.2 氯吡格雷与PPI相互作用不增加临床心血管风险 在2008年美国心脏协会专题讨论会上，Dunn等[12]发表了第一篇不支持两者合用会增加临床心血管风险的文章，分析认为：PPI和不良心血管事件无关联，而且没有发现任何PPI和心肌梗死或心血管死亡的风险相关，PPI之间亦没有任何的差别。一个包含20596例的大型回顾性分析[7]提出，PPI的使用与发生严重心血管疾病（ACS或血运重建）的风险无关，该研究还提出合用PPI的患者比没有合用PPI的患者因消化道出血而再住院率低50%。

3.3 不同的质子泵抑制剂与氯吡格雷相互作用 Sibbing等[13]观察研究1000名冠状动脉造影术后长期服用氯吡格雷的患者，结果提示：在PPI和氯吡格雷联合使用中，由于奥美拉唑降低了氯吡格雷的抗血小板作用将限制奥美拉唑的使用，在试验中没有观察到泮托拉唑和埃索美拉唑降低氯吡格雷的抗血小板作用。同样为了比较不同的PPI对氯吡格雷的影响，SilLer Matula等[14]发现与目前报道的奥美拉唑降低氯吡格雷抗血小板活性相比，合用泮托拉唑和埃索美拉唑不会引起氯吡格雷的活性降低。作用机制可能为不同的PPI对CYP2C19、CYP3A4同工酶依赖程度不同，因而不同PPI对氯吡格雷抗血小板作用的影响不同。有研究认为，临床上常用的5种PPI中，泮托拉唑对CYP2C19的竞争性抑制力最弱，埃索美拉唑次之，奥美拉唑、兰索拉唑的抑制力较大，尽管雷贝拉唑有独特的非酶降解途径，但其代谢产物对CYP2C19具有较强的抑制力[15]。另有研究结果提示：短期内治疗剂量的泮托拉唑与奥美拉唑对氯吡格雷的抗血小板疗效无明显差异；泮托拉唑与奥美拉唑对影响氯吡格雷抗血小板效应无差别。

3.4 氯吡格雷与抑酸药物的合理应用 严格掌握抗血小板治疗适应症：认真评估消化道出血风险，权衡利弊。识别高危患者，按需使用质子泵抑制剂，对于有溃疡病史及胃肠出血史、需长期抗血小板治疗的患者，必须先检测幽门螺杆菌，阳性者根治。对于氯吡格雷联用质子泵抑制剂的选择，现有研究提示联用奥美拉唑会降低氯吡格雷疗效，泮托拉唑效果较好。对于非高危患者以及高危患者在停用质子泵抑制剂期间，可使用黏膜保护剂、H2受体拮抗剂。对所有接受抗血小板治疗的患者都要定期进行出血检测，及早地发现出血迹象，及早干预。

综上所述，氯吡格雷增加了消化道出血的危险，合并使用PPI预防出血时可能会增加心血管事件的发生率，因此在使用该类药物前，应整体评价患者个体消化道损伤与血栓形成的危险，为患者提供合理的临床用药方案，确保药物真正发挥治疗作用。