食药用菌保健金字塔模型对增进人类福祉的作用（四）

张树庭 Solomon P.Wasser

（1.国际蕈菌生物技术服务中心，香港中文大学生物系，香港；2.国际生物多样性与真菌生物技术中心，海法大学自然科学院进化研究所进化与环境生物学系，以色列，海法；乌克兰国家科学院国家科学院霍洛德内植物研究所，乌克兰，基辅）

7 药用蕈菌产品及膳食补充品的质量控制和管理规定

7.1 世界卫生组织的指导准则

1991年，世界卫生组织（WHO）公布《植物药的评估准则》[66]。该准则的制定历时 5年（1986—1991），基于WHO中占据世界80%人口的发展中国家对传统医学的共识，经过多次药品监管部门的国际会议讨论后产生；“传统医学治疗的重要组成部分是使用植物提取物的活性成分，并且从普及性、商业利润和官方角度看，可观的增长点将出现在天然药品的使用上。”

该准则的目的是确定评价所有植物药（包括药用蕈菌产品）的质量、安全性和有效性的基本标准。作为一般规则，长期使用的具有医学、历史和民族背景的传统药物产品都应该予以考虑[66]。根据每个国家的具体情况，“长期使用”的定义可能有所不同，但至少应在几十年以上。长时间的使用而且不出现问题为这种药物的安全性提供了证据。

Alkerele[67]指出：“安全性应该是在卫生服务系统中使用植物药的压倒一切的基本标准。”世界卫生组织的指导准则要求就植物药的质量、安全、效能和预期用途进行评估。准则要求以药典为参考，如果药典没有的植物药，生产商在申请营销执照或注册登记时应提供一个含相同成分的官方药典专著。所有程序都必须符合良好作业规范（Good Manufacturing Practice，GMP）要求，并需要对其最终包装产品做标准测试。评估也需区分新配方产品和老配方产品[14，40，50]。

在安全方面的指导原则是，如果产品在传统使用中没有表现出危害，就不需要采取特别严格的监管措施，除非有新的证据证明该药物的风险评估需进行修订[67]。

最后，产品包装的说明中需包括定量的活性成分、剂量、剂型、适应病症、服用方式、服用时间及其所具有的主要副作用、禁忌症、警告等信息[14，25，40，50]。

7.2 食品法典（Codex Alimentarius）

食品法典委员会实现联合国粮食与农业组织（FAO）[68]和世界卫生组织（WHO）的食品标准方案，目的是保护消费者的健康，并确保食品贸易公平。

食品法典以统一的形式收集目前国际采用的食品标准。此外，它还包括一个咨询性质的关于操作规范、标准及其他建议的条款，以辅助实现食品法典的规定。该委员会表示，这些条款可为国家食品控制或执法机关提供有用的检查表。出版《食品法典》的目的是引导、促进制订食品的详细定义并确立相对应一致的具体要求，以促进国际贸易[68]。

国际食品法典委员会第28届年会于2005年7月举行。此次年会具有相当大的争议，部分原因是许多成员国将部分食品调整为治疗用品或药品，而这些食品如果不作为“食品”，就将被排除在《食品法典》之外。食品法典委员会不禁止食品添加辅料，但对标签和成分作出要求。一些组织对欧洲食品补充剂指令（获批准使用的配料和成分列表）限制膳食补充剂（以前曾译为膳食补充品）成分在欧洲使用，以及一个基于通过粮农组织和世卫组织营养风险评估项目评估的食品模型所制定的潜在限制性剂量限值表示极大关注。美国食品和药物管理局（FDA）拒绝采纳《食品法典》的规定，但是为欧盟贸易联盟所接受[40]。

7.3 若干国家对药用蕈菌膳食补充剂和药用蕈菌产品法规质量控制

下面介绍美国、欧盟、澳大利亚、新西兰、日本和中国对药用蕈菌膳食补充剂与药用蕈菌产品的质量控制和相关法规。

（1）美国。由美国食品和药物管理局[69]和美国联邦贸易委员会（FTC）颁布的广泛规则几乎覆盖了膳食补充剂的生产、标签和广告等所有方面[70]。

几十年来，FDA对作为食品的膳食补充剂进行管理，以确保其安全、健康，标签真实无误。根据1958年联邦《食品、药品和化妆品法》关于食品添加剂的修订，FDA对所有新成分进行安全性评价是确保食品安全（包括膳食补充剂）的一个重要方面[71]。“GRAS”是英文单词“一般认为安全”（Generally Recognized as Safe）的首字母缩写。根据《食品、药品和化妆品法》第201（S）和409条，任何有意添加到食品中的物质均属食品添加剂，除非该物质是普遍认可的，并已有资深专家充分证明是安全的，或是被排除在食品添加剂的定义之外的，否则其必须通过 FDA的审查和批准才能使用。作为食品添加剂修订法案一部分的第201（S）和409节颁布于1958年。由于要求申请者列出的所有成分都是“一般认为安全的”不切实际，FDA公布了部分公认安全的食品成分，这些成分的添加不需要经过审批。“一般认为安全”的食品物质是通过科学证实或是在1958年前在食品中被广泛使用，已被列入GRAS的。有趣的是，在常规栽培和消费的双孢蘑菇中有检测到近0.6 mg/kg的4-羟甲基重氮苯（HMBD）[72]。HMBD是伞菌类的一种代谢产物，是自然出现的物质。1.2 mg的HMBD被认为可以致使体重70 kg的人DNA发生断裂[73]。因此蘑菇的安全食用量是每天少于4 g或每100天食用1餐。然而，由于蘑菇属于“GRAS”，HMBD不受限制。

尽管如此，美国国会通过的《膳食补充剂健康与教育法》（DSHEA 1994），修订了《食品、药品和化妆品法》的若干规定，其中包括一些只适用于膳食补充剂及其成分的规定。基于上述规定，膳食补充剂的膳食成分不再作售前安全评估，这种安全评估是新食品原料或老食品原料开发新用途所必需的。然而，他们必须满足一些其他的安全规定。美国营养理事会（CRN）列出了适用于食品、膳食补充剂和药品等审查的多项规定[74]。

《膳食补充剂健康与教育法》承认数以百万计消费者的看法：膳食补充剂可作为人们日常饮食的补充品，有益于健康。美国国会颁布该法的意图是为了满足厂商和消费者的需求，确保产品质量安全和标示得当，使有需求的人们得益。与《膳食补充剂健康与教育法》相关，美国国会指出良好的饮食习惯和健康的体魄之间可能存在一个正相关，但需要作进一步的科学研究，膳食补充剂的使用与降低医疗费用、预防疾病之间可能存在某种联系。

目前，膳食补充剂生产商如果希望向市场推出新的成分（在1994年之前未在美国市场上销售过）将会有两种选择。第一种为该产品上市前必须至少提前75天向FDA提交产品信息，这些信息必须能说明新成分是安全的。“安全”是指这种新成分在产品标签的推荐服用量下不存在显著的或不合理的导致疾病或损害健康的风险。FDA接受制造商提交的信息后将在90天内公布其有效。美国营养理事会认为，从蕈菌中新分离的多糖品种并不需要上市前75天提前报告FDA[50，75]。制造商的另一种选择是向FDA申请确立新膳食成分预期安全的合理条件。但是时至今日，FDA的食品安全和应用营养中心没有收到这样的申请。此外，天然膳食补充剂的生产商必须以安全的原料来生产产品。生产商如果希望向市场推出一种含有未经《膳食补充剂健康与教育法》许可的成分的产品，必须提前报告FDA，并提供安全数据。在任何时候，如果FDA认为该产品具有健康风险，有权要求厂家召回产品。

《膳食补充剂健康与教育法》对膳食补充剂产品的声明（宣传）类型也作出限定。通常所说的“营养成分表”被称为“结构/功能”（structure/function，SF）声明，仅限于解释一种特定的产品或成分对人体结构或功能的影响。膳食补充剂产品不能声明具有“诊断、治疗、治愈或预防疾病”等效果，声明内容必须真实无误，且必须在上市后30天内报告FDA。

膳食补充剂的商品标签制度是近年来 FDA投入很大努力建立的最重要的管理规定之一。新的膳食补充剂的营养标签的版式设计包括一个营养成分标识框，框内通常以同一顺序罗列了维生素和矿物质。新标签显示产品中每种营养物质的含量（如维生素C 60 mg）和百分比。产品的所有组成成分，不管是在框内还是单独罗列在框下，必须全部列出。补充信息可提供使用的溶剂和提取物的浓度[40，50]等内容。

1988年4月，FDA公布了《膳食补充剂健康与教育法》中关于膳食补充剂的“结构/功能”（SF）声明的最终规定，包括极具争议的对“疾病”一词的重新定义。许多行业及消费群体认为这是为了限制“结构/功能”声明的范围。从那时起，FDA收到了民众关于这一问题的 23.5 万份意见，其中21.3 万份为套用信函形式，来自消费者和贸易组织；2.2万份为私人信件形式，来自消费者、产业成员和其他感兴趣的团体[40，50，75]。以前，疾病的定义是“人体任何正常形态与功能的偏离或损伤……”；现在，FDA使用的定义为“对器官、结构、系统的损害……”。后者的定义缩小、减少了膳食补充剂的健康声明的范围和种类。

2000年1月6日，FDA在1994年的《膳食补充剂健康与教育法》的基础上，发布了膳食补充剂关于“结构/功能”声明的最终管理条例。在这些规定中，一个重大的转变在于非处方药物（包括膳食补充剂）。FDA认可了美国草药产品协会（American Herbal Products Association ，AHPA） 的提议，特别扩大了“结构/功能”声明的范围，认为一些声明不是具有治疗疾病的声明，而是涉及对身体结构或功能改善具有作用。因此，膳食补充剂将可以对之前禁止的解酸、助消化、短期通便等功能作声明。

根据这些规定，在《膳食补充剂健康和教育法》允许的情况下，已作出许多不同类型的“结构/功能”声明。它们包括很多蕈菌膳食补充剂的重要功能，如“调节免疫系统”，“维持胆固醇正常水平”，“滋补”和“维持血糖水平”。 其他许多例子仍然属于疾病声明，如“消炎”，“降低胆固醇”和“控制胰岛素不足患者的血糖水平”。另一个重要的规定是：产品的名称不能包含某种疾病的全称或可识别的部分名称[40，50，75]。

因此，FDA管理着美国膳食补充剂开发和应用的所有关键步骤。表面上在禁止货架上销售的一种产品前消费者会受到伤害是FDA授权的一个重大缺点，但是，一旦FDA获得一种产品不安全的相关迹象，就会对消费者发出有影响力的警告。

2005年4月，美国食品安全和应用营养中心（CFSAN）营养产品、标签和膳食补充剂办公室（Office of Nutritional Products Labeling and Dietary Supplements，ONPLDS）发布了《膳食补充剂标签指南》。这个指南同时适用于美国和其他国家的膳食补充剂原料和产品的生产。这个指南囊括了膳食补充剂标签的所有方面，包括产品特征说明，营养成分净含量，配料表，健康与“结构/功能”声明，新膳食成分上市前通告等有关要求[76，77]。

①授权的健康声明是“一种物质与疾病或健康相关的明确或暗示的特征描述”。根据FDA的要求，健康声明是描述一种物质对降低患病风险或抵御疾病的效应，如钙可以降低患骨质疏松症的风险。这种类型的声明需有明确的科学认定（Significant Scientific Agreement，SSA），并需经FDA授权。

②比起授权的健康声明，合格的健康声明仅需较少的科学证据。FDA要求合格的健康声明必须附带一份免责声明，解释科学证据支持的水平。

③“结构/功能”声明要求描述物质在维持身体结构或功能时起的作用。具备以下条件即被许可，不需要FDA预先批准：声明真实无误导，附带一份必需的免责声明，营销商在产品上市后30天内报告FDA。

当FDA了解到某种膳食补充剂产品声明违反了《食品、药物和化妆品法》或其他规定，他们会以信函告知产品生产商或营销商这些声明涉及潜在违规，并要求取消这些声明。FDA将这些信函公布在互联网的一个数据库里，人们可以按日期、月份或违规行为类型进行查找，而这些信函收到的相应回复也被公布。

《膳食补充剂指南》旨在解决膳食补充剂的标签问题，反映了当前FDA在这些问题上的立场。但其不具有法律约束力，只是解释的适用的法规条例，告知业内人士FDA 认为如何做可以符合规定［40］。

以下是FDA对违背健康声明规定采取行动的例子。2001年12月，由香港九龙温莎保健品有限公司生产的蕈菌精华胶囊，作为维生素通过联邦快递运输时没有通过FDA物理检测，FDA纽约办事处建议留取400 mg样品。他们在检测时发现该产品的标签夸大了其对癌症的疗效，且在标示的生产商网址上发现有夸大蕈菌胶囊可作为癌症替代药物的宣传。因此，FDA拒绝了此产品的流入。

2006年10月，FDA召开了关于管制某些公司将常规食品作为“功能性食品”营销的公开听证会。目的是为分享该机构当前的监管框架、有关安全性评价和食品标签的原理，并就其在现有的法定职权下如何管理这些食品，向人们征求信息和意见[40]。

在 2006年 12月份，参议院通过了膳食补充剂和非处方药物的消费保护法案——《AER法案》（S.3546.ES）。这项立法将修订联邦《食品、药品和化妆品法》，对非处方药物和膳食补充剂要求向FDA出具严重不良反应的报告。根据这个法案，公司要求在他们的产品标签上注明联系方式，以便于消费者在服用过程中出现报告中的不良反应时询咨联系。同时也要求，在出现任何严重不良反应后15个工作日内向 FDA报告。根据这个法案，“不良反应”指使用非处方药物时出现的任何有害反应，包括：（A）服用剂量过多引发的反应，不管是无意还是有意；（B）滥用引发的反应；（C）停止服用后引发的反应；（D）任何与治疗目的无关的药物反应。

“严重不良反应”指不良反应导致死亡、危及生命、住院治疗、严重残疾或丧失行为能力、先天性畸形或出生缺陷等结果，或基于合理的医学判断，需要借助药物或外科手术干预以阻止上述任一结果的发生。这些关键性的规定仅针对严重不良事件，而不是任何被报道的投诉，并且免除零售商店直接报告给美国食品药品监督管理，以预防潜在的拼凑各州有关这一问题的法律[40，50]。