肠内营养的研究进展及临床应用

陈佳捷，倪 玲，包 斌，吴文惠2，，*

（1.上海海洋大学食品学院，上海 201306；2.上海水产品加工与贮藏工程技术研究中心，上海201306；3.上海海洋大学海洋科学研究院，上海 201306）

近30年来，临床营养支持的方法（包括肠内与肠外途径）有了迅速的发展，有关机体正常或疾病时代谢的研究也为之增多，了解更为深入，有的已达分子生物学水平[1]。对营养支持的要求也不再停留在维持机体的氮平衡，保持病人的瘦体物质（lean body mass），而是要维持细胞的代谢，保持组织器官的结构与功能，进而调控免疫、内分泌等功能及修复组织、促使病人康复[2]。临床营养支持已参与或成为一种主要治疗方法，营养支持的治疗效果不仅是纠正和预防了治疗对象的营养不足，而且可能更重要的是通过其中特异营养物的药理学作用，达到治疗目的，即新近提出的营养药理学（nutritional pharmacology）概念[3]。

1 肠内营养支持的确立和发展历程

肠内营养（enteral nutrition，EN）是将一些只需化学性消化或不需消化就能吸收的营养液通过口服或管饲注入到患者的胃肠道内，从而提供患者所需要的营养素[4]。而肠外营养（parenteral nutrition，PN）是经静脉途径供应病人所需要的营养要素，作为手术前后及危重患者的营养支持[5]。

1957年Greenstein等[6]为开发宇航员的肠内营养，研制一种化学成分明确的肠内营养制剂（chemically defined diet），这种制剂可维持大鼠的正常生长、生殖与授乳。1967年Dudrick等采用全肠外营养，经腔静脉置管输入水解蛋白液、高渗葡萄糖、维生素等高渗溶液，解决了周围静脉不能耐受高渗、低p H液的问题，从而达到肠外可供给病人所需的营养量与质。同时，Randell[7]根据宇航员用的太空饮食中的化学成分确定饮食，现在称之为要素膳（elemental diet，ED），应用于临床的ED是在体外处理后，使其易于消化吸收。临床上针对某些病人其胃肠功能虽有部分障碍，但仍能从胃肠道获得所需要的营养，逐渐发展形成了营养支持的肠外与肠内两大途径。从此，不论病人的胃肠道有无障碍，消化、吸收功能是否存在，营养支持都可实施。

全肠外营养于60年代末应用于临床，肠内饮食配方（formula defined diet）也于同期产生。随着临床实践经验的增多、研究的深入，EN的优势逐渐呈现。与PN相比[8]，a.EN可改善和维持肠道粘膜细胞结构与功能的完整性，保持胃肠道固有菌群的正常生长，防止细菌易位的发生。b.EN支持中营养物质经门静脉系统吸收输送至肝脏，使代谢更加符合生理，有利于内脏（尤其是肝脏）的蛋白质的合成和代谢调节；c.EN支持器官、组织的结构与功能，参与机体调控免疫与生理功能，减少器官功能障碍的发生；d.EN的操作与监测简单，对技术和设备要求低，使用过程较安全，给药方便，并发症少；f.接受EN的患者死亡率更低，住院费用更少。据英国利物浦大学Whiston医院重症监护中心报道[9]，接受EN支持的患者花费显著低于未给予EN的对照组。

经过30多年的发展，EN支持逐渐被我国临床医学接受，成为“肠道有功能且能安全使用”时的首选。由于EN比PN更为价廉、简便、有效、合乎生理，国外临床应用EN与PN的比例已由从20世纪70年代的8∶2转变为现在的2∶8，国内亦出现类似的发展趋势[10]。当然，PN也有其优点，肠功能严重障碍时，它仍然是有效的途径，是不可废去的途径。

2 肠内营养支持的作用

营养的重要性早为人们所熟知，无论在传统医学与现代医学中都很强调营养的作用，但住院病人中仍有30%～50%属营养不良，大多数住院病人处于营养不良的危险之中（见表1[11]）。

国内住院病人营养不良发生率也非常高：住院病人营养不良发生率为30%～55%，在一些重症病人中营养不良的发生率可高达80%。营养不良病人术后易有感染、肺功能障碍、胃肠吻合口易破裂成瘘、伤口愈合不良等并发症，增加了患者的住院时间和死亡率，全欧洲进行的一项包含26所医院涵盖5000患者的多中心临床调查[12]结果如表2所示：

在患者术后进行EN支持可改善这些情况，直接或间接地降低了术后并发症的发生率与病死率，提高了手术成功率。2003年Statton[13]进行的一项综合分析，包括烧伤、危重患者、胃肠疾病、肝病、颌面手术、肿瘤患者进行和不进行EN支持的临床效果，结果显示EN可以显著缩短住院天数、降低死亡率、降低并发症率。

肠道是人体一个重要器官，其粘膜对全身血压降低和供氧量减少尤为敏感。外科手术、创伤、休克等产生的血流动力学改变，可导致肠道的低灌注状态，损害肠道粘膜屏障功能，进而导致细菌易位的发生。在蛋白质营养不良时，由于机体免疫功能下降、肠粘膜损伤及肠道菌群失调，也易发生细菌易位。而EN有助于维护肠粘膜细胞结构和功能的完整性，保持胃肠道固有菌群的正常生长，刺激各种激素的分泌，促进胃肠蠕动，从而减少各种并发症的发生[14-15]。因此，早期的EN支持主要目的是减轻营养底物不足，防止细胞代谢紊乱，支持器官、组织的结构与功能，参与机体调控免疫与生理功能，减少器官功能障碍的发生。在后期，EN支持进一步加速组织的修复，促进病人的康复[16]。

3 肠内营养制剂的类型

3.1 我国目前肠内营养制剂的分类概况

随着EN支持应用领域的扩大和使用数量的上升，各种相应分类问题也逐步产生。目前我国市场上的制剂主要是来自欧美的进口产品或者是欧美药厂在中国的合资产品，其中常用的EN药物根据其化学结构及药理作用分为两大类：短肽型和整蛋白型[17-18]，详见表3[19]，短肽型EN制剂是由蛋白质水解物为氮源所组成的要素膳（ED），经少量消化过程便可吸收；整蛋白型EN制剂由整蛋白为氮源所组成的完全非要素膳（N-ED），经消化过程方可吸收[20]。

3.2 欧洲肠内营养制剂分类

临床营养制剂源于欧洲，欧洲临床营养指南中的肠内营养制剂分类如下[27]：a.肠内营养配方：高分子配方（HMF）：又分为标准HMF、更改型HMF，后者又细分为专门为重症监护、呼吸疾病、肾脏疾病、肝脏疾病、糖尿病患者使用的制剂；低分子配方（CDF）；要素膳（制剂）；短肽制剂；b.家庭制作肠内制剂；c.添加剂：膳食纤维（包括益生元），又分为不溶性纤维可溶性纤维；益生菌；谷氨酰胺。

4 肠内营养制剂的基本组成和特殊营养物质

肠内营养制剂的基本组成有：a.氮源：以L-氨基酸、蛋白质及其完全水解物或部分水解物的形式。氮源是构成组织和细胞的重要成分，如肌肉、骨骼及内脏主要由蛋白质组成，故应必须保证其摄入量。b.糖类：以单糖（葡萄糖、果糖等）、双糖（蔗糖、乳糖等）、葡萄糖低聚糖、糊精或淀粉等形式。c.脂肪：有长链三酰甘油、中链三酰甘油和甘油单酯或甘油二酯等类型。d.维生素和微量元素：含量需全面、丰富，高于推荐的膳食需要量。f.纤维素：正常饮食纤维素摄取量为30g/d。

随着对肠内营养的研究深入，近年来开始强调特异性营养物质及其营养效率。这里介绍近年来的几个热点，即谷氨酰胺（Gln）、精氨酸、n-3脂肪酸和膳食纤维作为特殊营养物质添加物与肠内营养联合应用。

4.1 谷氨酰胺

谷氨酰胺不仅是蛋白质合成的前体物质，而且是许多代谢途径的中介物，是嘌呤、嘧啶和核酸等物质合成的前体和氮源的提供者。作为血液中最高浓度的氨基酸，谷氨酰胺起着在体内各组织中运送氮源的作用。谷氨酰胺是小肠粘膜细胞以及所有快速增长细胞，特别是免疫细胞的能源物质。Jensen等[21]将28例重症监护病房（intensive care unit，ICU）的病人随机分为两组（两组谷氨酰胺含量相差6倍），分别接受10d的等热量、等氮量肠内营养支持，结果表明，富含谷胺酰胺组降低蛋白分解代谢，改善免疫细胞功能。此外肠内营养添加谷氨酰胺可明显减轻肠源性疾病如放射性肠损伤的粘膜结构损害[22]，促进短肠综合征残存小肠适应性代偿[23-24]。

4.2 精氨酸

精氨酸为半必须氨基酸。在创伤、感染的严重应激时，补充外源性精氨酸，不仅可填补机体对精氨酸的需求，而且精氨酸还能促进生长激素及胰岛素分泌，纠正代谢紊乱，减少创伤后氮的丢失，加速创伤愈合。Daly等[25]对16例腹部手术病人经肠内给予精氨酸（25g/d），与14例给予甘氨酸，其观察7d，结果显示精氨酸组能更早地达到正氮平衡，对机体的免疫系统具有支持作用，精氨酸能产生具有免疫防御作用的NO，可加强肠道粘膜屏障，减少细胞易位的发生。Gianotti等[26]的研究表明，肠内给予精氨酸可调控清除细菌，提高肠源性脓毒症和腹膜炎小鼠的存活率。

4.3 n-3脂肪酸

多不饱和脂肪酸（polyunsaturatedfatty acid，PUFA）可分为n-3和n-6两类。亚油酸是n-6 PUFA的一种，而α-亚麻酸属n-3 PUFA。外源性PUFA可氧化供能，也可贮存于脂肪组织或进一步支饱和，延长为各种长链PUFA，选择地进入细胞。一些与休克、感染及器官衰竭有关的炎症介质包括前列腺素、白三烯和血小板活化因子是n-6 PUFA代谢产物。n-3 PUFA有促进免疫功能，减弱急、慢性炎症反应的作用，在应用中可以增加外源性n-3 PUFA如鱼油。Meydani等[27]将22例病人随机分为两组，一组口服富含鱼油（1.23g EPA+DHA）的EN制剂，而另一组不含鱼油，结果表明对照组IL-1、肿瘤坏死因子（TNF）和血浆单核细胞对刀豆素A（ConA）的反应升高，富含鱼油组辅助T-细胞百分比下降而抑制T-细胞百分比上升。此外，n-3 PUFA还具有调节脂肪、糖及蛋白质代谢的功能，可降低血甘油三酯、胆固醇及游离脂肪酸浓度，减轻蛋白质分解，促进蛋白质合成，维持氮平衡。

4.4 膳食纤维

膳食纤维（dietary fiber，DF）是指源于植物的不被小肠中消化酶水解而直接进入大肠的多糖（非淀粉多糖）和极少量木质素的总和。膳食纤维重要的生理意义在于：在结肠中细菌多糖酶分解膳食纤维产生酵解终产物——短链脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA），主要包括乙酸、丙酸和丁酸。短链脂肪酸的生理功能包括：促进钠的吸收，并继而增加水的吸收；代谢产能；促进结肠血流增加；刺激自主神经系统；增加胃肠道激素的产生；增强结肠细胞的增殖；维持结肠内正常微生物群。含膳食纤维的肠内营养制剂可缓解长期住院病人便秘的痛苦，减少与肠内营养相关的腹泻的发生，促使炎性肠道疾病（IBD）病人的粘膜修复，维持危重病人的肠粘膜屏障，促进短肠综合征（SBS）病人残存小肠适应性代偿[28]。

5 肠内营养制剂的国内外临床应用

5.1 肠内营养应用于外科手术患者术后康复

国内首例换脸术[29]移植了包括皮肤、表情肌、上唇全层和鼻的全组织，患者术后不能进食，血红蛋白等营养指标在术后急剧下降，医生对患者进行了合理有效的营养支持，及时预防并纠正营养不良的发生，这保证了患者的组织修复及伤口的愈合。术后一周内以肠外营养为主，采用医院自配静脉营养液；两周后逐渐增加EN供给量，使用了商品化的EN营养制剂[立适康（纤维型），西安力邦临床营养公司]，由于口腔内创面的存在故从鼻胃管灌入营养制剂，由流质到匀浆膳，且应从低浓度到高浓度循序渐进。较好耐受EN后尽快过渡到经口饮食，供给充足热能、高蛋白、高维生素膳食。患者术后一周各项营养指标开始回升，术后两周恢复至正常水平，很好地证明了EN支持的效果。

5.2 肠内营养应用于脑血管意外患者术后康复

有研究指出，及时、合理、有效的早期EN支持，对改善患者营养状况和提高老年危重病人救治成功率具有积极意义[30]。在2007年1月至2009年12月，杨兰等[31]针对78例老年原发性高血压脑出血患者，39例随机分入早期EN支持组，对照组39例接受PN支持，营养液选择整蛋白型EN制剂。在营养支持前后，EN组血清白蛋白（Alb）明显增高，血糖（GLU）、谷丙转氨酶（ALT）明显降低。孟阳等[32]在实验中将120例高血压脑出血术后患者随机分为研究组和对照组，每组各60例，研究组术后48h开始EN支持，根据高血压脑出血术后患者早期胃肠道特点，选用营养科配制的短肽型EN制剂，第4d后转变为高蛋白型全营养素制剂，对照组为家属自制流食，术后14d研究组在体重（WT）、三头肌皮褶厚度（TSF）、血清前蛋白（PA）、血液淋巴细胞总数（TLC）及胃肠道等主要并发症情况及负氮平衡发生率均优于自制流食组。

以上研究结果表明，高血压脑出血的老年患者进行早期EN治疗疗效显著，老年脑出血病人的早期足够的营养支持，有助于机体的康复。早期EN支持的开展，可以使病人尽早获得必需的营养物质，促进颅脑损伤后胃动力的恢复，从而增加了胃黏膜的防御作用[33-34]。同时，EN制剂操作方便，卫生有保证，无论对于患者还是护理人员来说都是受益的。因此，选择合理的EN制剂是高血压脑出血患者术后首选的营养支持方式。

5.3 肠内营养应用于重症并肝功能不全患儿的肝病康复

肝功能不全患儿的营养支持明显有别于因康复须进行营养支持的患者，在这些患儿中进行营养支持，可能会因蛋白质的应用不当而加重病情，应选择不增加肝脏的代谢负担，且有防治肝衰竭作用的制剂[35]。杨军红等[36]观察了含高支链氨基酸的肝病专用EN制剂对重症并肝功能不全患儿肝功能和血清清蛋白水平的影响。30例患儿接受肝病专用EN制剂支持，30例接受整蛋白全营养型EN制剂支持，治疗14d后两组血清总蛋白、清蛋白及血红蛋白均较治疗前显著升高，肝病专用组的ALT、谷草转氨酶（AST）显著低于整蛋白组。本研究结果表明，肝病专用型EN制剂在改善肝损伤患者的营养状态，保护肝组织不受继续损害具有良好的临床效果。营养支持治疗已成为危重患儿综合治疗的重要组成部分，并能促进受损的肝组织修复，保护肝功能，减少致病因素对肝脏的进一步损害，促进患儿早日康复。

5.4 肠内营养应用于改善胆囊切除术后患者的营养状况和术后康复

杨威等[37]对2002年1月至2006年10月间实施胆囊切除术，且无其他器官功能障碍、无内分泌代谢障碍的患者进行早期EN支持。132例胆囊切除术后患者，73例给予早期（术后6h）预消化短肽低脂型EN制剂支持，59例术后4～6d给予EN支持，两组EN支持方案相同。结果显示术后6h营养支持组并发症（切口感染、腹腔脓肿、胆瘘）发生率显著低于4～6d营养支持组，血浆中前白蛋白及视黄醇结合蛋白较对照组上升明显，这说明EN的支持可改善患者蛋白质的合成，从而较好地改善患者机体的营养状况。研究表明，早期给予低脂型EN支持对加快胆囊术后患者伤口愈合具有显著作用，能够提高患者机体免疫力，增加患者对手术创伤的耐受力，改善负氮平衡，而且能减少手术患者的并发症和病死率。

5.5 肠内营养应用于增强肿瘤化疗患者的免疫功能和对化疗的耐受性

许多肺癌病人由于化疗引起的消化道不良反应及疾病本身原因常有不同程度的营养不良，甚至出现恶病质，严重影响病人的治疗效果和预后。所以在癌症化疗病人的营养治疗中，应设法逆转或阻止营养不良的继续发展显得非常重要。赵亮等[38]将60例肺癌化疗病人分为EN治疗组和对照组，每组各30例。两组病人除给予正常饮食和治疗外，对照组病人进行外周静脉输注20%脂肪乳、8.5%复方氨基酸、10%葡萄糖注射液和维生素等一般营养支持治疗；EN治疗组病人在对照组基础上，给予整蛋白型EN制剂口服营养支持治疗，低蛋白血症者肠内补充适量乳清蛋白粉。两周后，对两组病人化疗后的白细胞计数下降率、化疗依从性和恶心、呕吐发生率进行比较，EN治疗组病人效果均优于对照组，说明EN营养支持可使肺癌病人不良反应发生率减少，对化疗的依从性增加。而且病人的人体测量值和营养指标均优于对照组，说明增加EN支持可明显改善肺癌病人的免疫功能和对化疗不良反应的耐受性。

6 结论与展望

在临床应用时，EN制剂的选择需要根据患者的疾病情况来选择合适的EN制剂。如果患者胃肠道的功能正常，应选用整蛋白配方，否则选用要素配方（氨基酸型、短肽型）；如果患者有某些特殊的饮食限制或有其他营养需求，则可给予疾病特异型配方或小儿配方。相比而言，EN较PN更具优势，更为价廉、简便、有效、合乎生理。对于需要进行EN支持的患者，选择适合的EN途径，监测患者的各项相关指标，使得EN制剂在营养治疗中发挥最大的功效。目前，临床EN支持已成为供给病人特殊营养需求、促进病人康复的重要手段之一。随着分子营养学的不断发展，个体化的EN支持需求愈发突出，利用特殊的营养素来减轻致病因素和调节整个机体代谢，成为当今临床EN的新战略。

目前国内外对营养制剂临床应用的研究比较多，对制剂本身的研究，还停留在制剂配制中的安全性、稳定性、有效性等制剂质量控制等层面，而开发新型有效安全的蛋白源，是临床EN制剂领域一个重要的研究方向。海洋生物型临床EN制剂是临床EN制剂的一个新品种，有巨大的潜力和应用前景，其基料主要来源于海洋生物，主要是海洋贝类、鱼类、藻类等。海洋生物由于其特殊的生活环境，蕴藏着大量功能特异、结构新颖的生理活性物质，为海洋生物型EN制剂提供优质的蛋白质、功能肽、牛磺酸、糖蛋白、卵磷脂、多糖、益生元、维生素、矿物质等[39]。新型的海洋生物型EN制剂由于具有安全、高效、绿色、益生等优点，为住院病人提供了更好的营养支持，显著提高了其生活质量，在临床上显示出了巨大的生命力和应用价值。

多年来，临床营养支持取得很大的发展，许多病人因此而获益。营养支持的目的已从维持氮平衡、保持瘦肉体，到维护细胞代谢、改善与修复组织、器官的结构，调整生理功能，以促进病人的康复。当前的营养支持从应用方法到实践理论都还没有达到完美的程度，PN或EN的制剂、输注方法与护理都还有不足处，尚不能达到临床应用的满意程度，有待进一步改进。未来临床营养的趋势，首先表现在其模式将向EN支持方式的转化，同时强调营养药理学作用及通过应用生长因子加强营养物质的作用。可以预测，在将来我们将用营养和代谢调节剂来预防疾病和改善病情，营养支持将不再是辅助性治疗手段，而将成为主要或次要的治疗手段。

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