金属对金属髋关节置换术后金属离子相关问题研究进展*

吴传龙 孙蕊心 朱振安

金属对金属（metal-on-metal，MOM）髋关节置换术主要包括金属对金属全髋关节置换术（metal-on-metal totalhip arthroplasty，MOM-THA），大头径金属对金属全髋关节置换术（largediameter head total hip arthroplasty，LDH-THA）以及全髋关节表面置换术（hip resurfacing arthroplasty，HRA）。自新一代的MOM 假体应用以来，临床效果满意，然而术后金属离子的释放对人体的影响日益受到人们的关注。人体自身、假体配伍和设计等诸多因素都能影响金属离子浓度。当体内的金属离子浓度升高到一定程度时，可引发一系列生物学反应，主要包括金属离子的致敏性、细胞毒性、基因毒性、致癌性等[1]。此外，金属离子浓度对研究MOM假体的摩擦学性能有重要参考意义。

1 金属离子的产生、转运、分布及排泄

1.1 金属离子的产生与转运

新一代MOM髋关节假体置换术后产生的金属离子主要包括钴、铬离子。它们可直接来源于体内金属腐蚀（电化学）和磨损-腐蚀（机械增强电化学）的两个过程，或间接来源于这些过程中形成的金属碎屑的转化。金属碎屑可被假体周围的巨噬细胞吸收，或者通过淋巴系统传散到网状内皮系统（淋巴结、肝、脾）后在体内转运，体内存在的金属碎屑可进一步释放金属离子。

铬离子多以三价和六价形式存在，三价铬及钴离子可与白蛋白、转铁蛋白等结合，主要存在于血浆/血清中；而六价铬与血红蛋白结合，主要集中在红细胞中[2]。Walter等[3]进行了29例伯明翰髋关节表面置换术（Birmingham hip resurfacing arthroplasty，BHR），术后测定患者血清、血浆、红细胞及全血的金属离子浓度。结果发现，大多数钴、铬离子存在于血清/血浆中，仅少量存在于红细胞中。此外，还发现金属离子主要是以磨损-腐蚀的形式释放，并且铬离子多以三价形式存在。

研究证实[4]，白蛋白是金属离子转运的主要载体。白蛋白在血浆和组织液中有着极高的浓度，金属离子从假体中释放出来后大部分立即与周围体液中的白蛋白结合，开始进行体内转运。红细胞和白细胞是金属离子转运的另一载体，钴离子能附着于红细胞和白细胞，六价铬离子也有较好的亲合力，但三价铬离子附着细胞的能力较差。

1.2 体内金属离子的分布及浓度变化

研究证实体内金属离子可分布于多种体液及器官中[5]。目前由于研究手段所限，国内外学者主要进行了血循环中金属离子的分布研究，而金属离子的分布在红细胞、血浆、血清中又有所不同，测量值并不能混淆使用[6]。MOM-THA体内金属离子的安全浓度尚未确定[7]，有学者认为研究血清中金属离子浓度比红细胞中更有意义[3,8]。但是 Afolaranmi等[9]认为六价铬主要存在于红细胞中，由于红细胞具有120天的寿命，所以对红细胞中六价铬的测定将提供一个全程的跟踪结果，比血清的测定更有意义。

李朋等[10]随访了23例Metasul非骨水泥金属与对金属全髋关节置换（metal-on-metal Metasul total hip arthroplasty，MOMMTHR）患者，平均追踪 3.6年，末次血铬浓度为 0.82 g/L（0.020～0.140 g/L），较正常参考值无显著升高。Imanishi等[11]随访了33例LDH-THA（股骨头径36mm）患者，术前血清钴、铬离子浓度均为0.3 g/L，术后3月时分别为0.7 g/L和0.6 g/L，术后1年时分别为1.1 g/L和0.8 g/L。统计学分析，术后3月时金属离子浓度较术前显著升高，但术后1年时较术后3月时改变差异并无统计学意义。Diane L.Back等[12]随访了20例 BHR患者，分别检测术后3、6、9、12、24月时血清金属离子浓度，钴离子浓度高峰在术后6月，为56.56 mol/L（15～113 mol/L）；而铬离子的浓度高峰在术后9月，为95 mol/L（35～234 mol/L）。

更长时间的随访研究能提供更为充足的临床证据。Katsuhiko Maezawa等[13]做了MOM-MTHR后血浆铬离子浓度7年追踪调查，7年中25%患者血浆铬离子浓度≤1.0 g/L；前3年里所有患者血清铬离子水平均不断升高；而4～7年中大多数患者降至较低水平并趋于稳定（平均1.6 g/L），不过16.3%的患者仍保持较高水平或持续升高，有5例病人达到 3.0 g/L。Vassilios S及Mitchell Bernstein等有类似的结论，在MOM-THA术后第一个四到五年里，患者血浆中钴铬离子浓度保持有意义的增长，随后趋于稳定并不断减少[14,15]。由此可见，MOM髋关节置换患者血循环中金属离子浓度大多呈现先增后减，并逐渐趋于稳定的现象，浓度峰的出现时间跟患者自身及假体类型等都有关系。

1.3 金属离子的排泄

体内金属离子主要通过尿液和粪便排出。研究发现，钴离子85%由尿液排出，15%由粪便排出[2]。在BHR术后6年，年轻患者尿液中金属离子浓度的回顾性研究中发现，术后24小时内尿液中金属离子浓度已有增加，钴离子浓度在术后6个月时达到高峰，铬离子浓度在术后9个月时达到高峰，随后钴、铬离子的排出呈递减趋势[16]。Ebreo等[17]发现，由于各种原因导致的假体取出后1年以上，血循环中金属离子浓度基本能恢复到正常水平。

2 影响金属离子浓度的因素

许多潜在因素都可能影响MOM髋关节置换术后血循环中金属离子浓度，如患者因素、假体类型及假体位置等。

2.1 患者因素

研究认为MOM髋关节置换术后女性比男性血循环中金属离子浓度低，而患者年龄、活动水平和金属离子浓度没有关系[18～20]。BearingsHeisel等[21]同样发现，患者活动水平与血清钴、铬离子浓度及尿液中铬离子浓度无直接关系。金属离子主要由泌尿系统排出，肾功能不佳将影响患者体内金属离子的排泄，使血循环中金属离子浓度升高[22]。肥胖对钴铬离子浓度的影响并无统计学意义[23]。

2.2 假体设计因素

关于3种不同MOM假体，术后金属离子浓度水平的研究结果存在争议性。有研究认为大头径金属对金属全髋关节置换术（large-diameter head total hip arthroplasty，LDH-THA）术后患者血循环中金属离子浓度高于全髋关节表面置换术（hip resurfacing arthroplasty，HRA）[25,26]，而 HRA 高于 MOM-THA[6]。Garbuz等[24]进行了LDH-THA和HRA术后患者血清中金属离子浓度的比较研究，发现使用LDH-THA的患者术后1年血清钴、铬离子浓度分别为术前的46倍和10倍，而使用 HRA的患者钴、铬离子浓度仅为术前的10倍和2.6倍，说明LDH-THA术后血清金属离子浓度明显高于 HRA。另外两项研究表明，HRA术后血浆中钴、铬离子浓度显著高于MOM-THA[27,28]。

Moroni等[29]也进行了MOM-THA和HRA术后血清金属离子浓度的研究，发现术后5年内无统计学差异。Engh等[30]发现术后2年内 LDH-THA和MOM-THA的患者，血浆、尿液、红细胞中金属离子浓度变化均无差别。同样，Bernstein M等也认为股骨头径并不影响MOM-THA术后金属离子浓度[31]。不同类型的HRA术后金属离子浓度有所不同[32]，但对于HRA的头径因素，多项研究证实股骨头径与术后血循环中金属离子浓度呈负相关[18,33～35]。

2.3 假体位置

关于假体位置对于金属离子释放的影响，在近五年，国内外学者主要针对 HRA进行了研究。正常人髋臼外展角为40°～70°，前倾角为4°～20°。HRA 后髋臼假体的外展角及前倾角均在最佳角度时金属离子浓度最低。Hart等[36]研究发现当BHR髋臼外展角大于50°时，术后血循环中金属离子浓度显著升高。Langton等[34]进行了90例MOM-ASR髋关节表面置换术和70例 MOM-BHR的比较研究，术后随访患者全血中钴、铬离子浓度，发现前组中外展角大于45°，前倾角小于10°或大于 20°的患者钴、铬离子浓度较高；后组中外展角大于 55°时钴、铬离子浓度较高。另一项研究[19]发现陡峭的髋臼角（大于55°）伴随小直径的股骨头，将产生极高的钴铬离子水平。还有学者[18]认为髋臼杯的外展角与术后血循环中金属离子浓度呈负相关。同样，Hart AJ等认为髋臼侧转不足将导致术后血浆金属离子浓度增高[37]。

2.4 其他

研究证实，对LDH-MOM，模块与模块之间采用连接袖套及采用开放式的股骨头设计，都能增加金属离子的浓度[38]。Hallows R等认为，双边髋关节置换后血浆钴离子浓度要明显高于单边，而铬离子浓度却没有明显的差异[39]。而MitchellBernstein等发现，手术因素对金属离子浓度也有一定的影响[40]。

3 金属离子的生物学效应

随着MOM髋关节置换术的不断成熟，人们越来越关心由于人体长时间暴露在高水平的金属离子中可能带来的不良反应。比如金属离子导致的过敏反应、肾毒性、致癌性以及孕妇所怀胎儿暴露在金属离子中所带来的问题等等。

3.1 过敏反应

有临床提示MOM人工髋关节置换术后释放的钴、铬等金属离子，可能导致延迟性Ⅳ型变态反应和局部软组织炎性假瘤。Ladon等[41]研究表明接受MOM假体的患者，假体周围可观察到Ⅳ型变态反应，有大量的巨噬细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞和嗜酸性粒细胞浸润，MOM组淋巴细胞的增殖明显高于MOP组和未手术组，而且淋巴细胞反应的阳性率与血清中金属离子浓度呈正相关。另一项研究证实[42]假体周围增加的钴铬离子使HLADR+和CD8+T细胞增多，而这两种细胞与假体松动、过敏反应及炎性假瘤的发生都有一定的关系。Kwon等[43]随访了158例（201髋）MOM-HRA患者，发现7例（4%）发生了无症状假瘤，这些患者血清金属离子浓度也相应增高，说明无症状假瘤的发生可能和较高的金属离子浓度有关系。Bhupinder S Mann等同样认为 MOM髋关节术后，金属离子浓度跟炎性假瘤的发生有一定的相关性[44]。然而，Williams D等认为金属离子浓度指标对炎性假瘤的检测并没有很大帮助[45]。

3.2 金属离子的毒性

MOM 假体释放的钴、铬离子可能有肝肾毒性、细胞毒性及生物毒性。在体内实验中，陈佳等[46]对金属铬在小鼠血清中的含量变化及其对肝脏影响进行了研究，首先发现铬离子在血清中有浓度波峰的存在，长期染毒后血铬水平趋于稳定；其次金属铬能长期蓄积在肝脏等器官内，具有肝脏毒性。在体外试验中，Huk等[47]发现较高浓度的金属离子能够诱导细胞凋亡和坏死，在短潜伏期（24h）内主要导致非炎性细胞凋亡，在长潜伏期（48h）内主要导致细胞坏死。不过，Corradi M等认为金属离子浓度和肾毒性标志物并没有太大关系[48]。

目前关于金属离子毒性的研究多是动物实验，临床上并未证明MOM髋关节置换患者的金属离子毒性相关并发症，人体内金属离子的毒性研究有待于进一步研究。在Hart等[49]的临床试验中，发现MOM髋关节置换术后全血中钴、铬离子浓度增高可能和CD8+T细胞淋巴球减少症具有相关性。

一项研究[50]发现金属钴、铬对细菌的生物毒性取决于其生化形式。当它们以离子形式存在时对细菌是有毒性的，而以小的颗粒形式（如金属碎屑）存在时，对细菌没有毒性。金属离子的生物毒性可能有意想不到的益处，Hosman等[51]认为钴、铬离子能抑制假体生物膜的产生及假体周围感染。

3.3 金属离子的致癌致畸性

国际肿瘤中心认定铬离子为致癌原，钴离子为可疑致癌原，且钴、铬离子尚有基因毒性。不过，至今尚无确切证据证明高浓度的金属离子是体内致癌致畸的真正原因[44]。但钴、铬离子能够通过胎盘转运[52]，考虑到钴、铬离子可能导致的基因突变和畸变，育龄期妇女应慎用MOM假体。

4 结语

研究发现[36]金属离子浓度可以作为体内假体磨损程度的生物标记。由于有学者认为血浆钴离子浓度与人体日常活动水平相关，血浆钴离子浓度可作为了解MOM假体摩擦学性能的一项潜在工具[53]。由于目前多数临床试验为回顾性研究，以及研究中检测标准的差异，体内金属离子浓度变化和影响因素等研究结果都存在争议，而且自新一代MOM髋关节置换应用以来，至今没有明确证据表明MOM假体与免疫、过敏反应、内脏毒性及致癌致畸反应等问题有相关性。因此，尽早制定统一的检测规范，通过严谨的临床试验进行体内金属离子浓度的相关研究，仍是当前MOM髋关节置换所需关注的重要课题。

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