细胞因子检测在预测胎膜早破中的意义

何秋敏 （长江大学医学院，湖北 荆州434023；长江大学荆州临床医学院，湖北 荆州434023）

王仙荣 （长江大学荆州临床医学院 荆州市中心医院妇产科，湖北 荆州434020）

胎膜早破 （premature rupture of membranes，PROM）即临产前胎膜破裂，其发生率在逐年升高。羊膜腔感染 （其病理学名称为绒毛膜羊膜炎）是胎膜早破的早期且值得关注的并发症之一。胎膜早破引起的并发症会对母婴造成严重危害，甚至导致围产儿死亡，所以确定一套预测胎膜早破的检测指标非常必要。研究认为，感染与胎膜早破发生的关系最为密切［1］。胎膜早破并发绒毛膜羊膜炎时，孕妇大多无症状，难以行早期判断，随破膜时间延长，宫腔逆行感染机会不断增加，引起胎儿宫内感染。临床中，当患者出现异常的生命体征后，再对病原微生物进行检测，可能已经发生胎膜早破并伴有并发症，所以病原微生物检测对预测胎膜早破及其并发症意义不乐观。随着近年来更深入、更微观的研究发现，部分细胞因子对胎膜早破有极强的特异性及敏感性。

1 细胞因子概述

研究表明细胞因子在胎膜早破发生机制中至关重要，其中以白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-18 （IL-18）、基质金属蛋白酶-8 （MMP-8）、核因子-κB （NF-κB）等与孕产妇胎膜早破的发生连接紧密。

白细胞介素-6（IL-6）是一种多能炎性细胞因子，是一组相关的糖蛋白，主要因感染或免疫反应的发生及激活的免疫细胞和间质细胞所合成。作用是促进T、B淋巴细胞的成熟分化，介导急性炎症反应［2］。IL-6由滋养细胞产生，其受体存在于滋养细胞中。当出现炎症反应时，IL-6刺激子宫肌层等，诱使前列腺素E2产生，最终诱发宫缩，引起分娩发动。

白细胞介素-8（IL-8）被称为嗜中性粒细胞引诱和激活蛋白 （NAP-1），是一种重要的炎性细胞因子，参与机体的炎性反应，有文献将其称为单核细胞来源的嗜中性粒细胞趋化因子 （MDNCF）、单核细胞来源的嗜中性粒细胞激活蛋白 （MONAP）、T-淋巴细胞趋化因子 （TCF）或白细胞粘连抑制剂（LAI）。主要生物学作用是作为炎性介质参与免疫调节。由于能客观反映羊膜腔内感染的情况，被认为是介导羊膜腔内感染的炎性介质。IL-8水平高度表达提示宫内感染的存在。根据大量研究推测IL-8可能通过刺激多核白细胞的侵润继而促进MMPs的分泌。

白介素-18（IL-18）的发现，是近年关于胎膜早破细胞因子因素研究的重大突破。其结构与IL-1极其相似，功能却与IL-12相似。有INF-γ诱导因子之称，能诱导免疫细胞释放INF-γ等细胞因子。

基质金属蛋白酶-8（MMP-8），是锌依赖蛋白水解酶，是MMPs家族的一员，参与细胞外基质代谢。它可以特异性降解I型胶原，对细胞的功能产生影响，最终造成胎膜破裂。当羊膜腔感染时，活化的中性粒细胞释放MMP-8，同时炎性细胞因子IL-6通过诱导MMP-8的基因表达，使胎膜抗张力强度明显下降、胎膜破裂、胎膜早破［3］。

核因子-κB（NF-κB）是一种核转录因子，启动并调节机体炎症和免疫反应、凋亡及细胞的增值分化等相关基因的转录。参与早产及分娩发动过程的许多炎性因子如IL-8等的分泌，均受其调控。有研究显示：NF-κB转录途径是一条关键的，可激活IL-6、IL-8和TNF-α分泌的通路。

2 细胞因子的作用

由于作用和作用途径的不同，细胞因子的检测需要不同采集部位的体液，通过组内与组间对比其含量及浓度，确定细胞因子的作用。

研究显示：在对胎膜早破孕妇脐血、血清、胎膜进行细胞因子测定时，IL-6水平均高于正常产妇组；中月妊娠顺产和选择性剖宫产的产妇羊水、脐血及外周血细胞因子的测定中，仅羊水中能检测出IL-6，外周血中则没有发现。更有研究表明：新生儿败血症、肺炎、脑损伤等胎膜早破引起的并发症会导致不同类型的IL-6与C-反应蛋白含量增高［4］。胎膜早破孕妇血清、羊水中IL-6对诊断绒毛膜羊膜炎有极为重要的临床意义，破膜时间与绒毛膜羊膜炎的发生率呈正相关，胎膜早破孕妇中有一半以上被证实有绒毛膜羊膜炎。

由于诊断胎膜早破并绒毛膜羊膜炎的指标出现较晚，多数孕妇症状不典型，脐血IgM测定等指标也需等待产后才能进行。所以，早产并胎膜早破孕妇入院时检测母血IL-6水平，进一步提高了绒毛膜羊膜炎诊断率［5，6］。

羊水中IL-8半衰期时间较长，故其敏感性和特异性较其他炎性介质高。随机检测两组孕产妇的外周血、脐血中，其中IL-8水平显示偏高。用RT-PCR方法分析了280例女性患者阴道分泌物的成分，由于羊水中IL-8半衰期时间较长，在对IL-8的表达预测中发现：新生儿先天性感染的敏感性达69%，特异性为49%，阳性预测值为19%，阴性预测值为90%［7］。

研究显示：宫内感染易导致胎膜早破、绒毛膜羊膜炎。MMP-8在刚分娩的产妇宫颈组织中明显增高，而宫颈成熟往往伴随大量中性粒细胞侵入，中性粒细胞产生大量MMP-8，降解宫颈的胶原纤维，软化宫颈，促使宫颈成熟。胎膜的弹性主要由羊膜层决定，而羊膜的弹性与张力强度由胶原维持，主要是I型胶原。最后胎膜组织结构的软化，前列腺素诱发宫缩，发生早产。当然，除此以外，很多其他的细胞因子比如IL-13、IL-8、TNF-Q和T细胞膜蛋白CD2、CD4、CD8等都可以加重炎症反应。

在绒毛和蜕膜期，IL-18含量升高，但羊膜上没有显示；未足月的胎膜早破患者中，羊水中检测到IL-18含量比早产和足月产患者显著增高。与早产患者相比，胎膜早破患者羊水中IL-18含量相对较高；胎膜早破患者其绒毛膜羊膜上有关于Fas及Caspase 8的显示，早产患者的绒毛膜羊膜则没有［8］。

有研究报道，人类妊娠及产程进展与妊娠组织中NF-gB活性密切相关［9，10］。某些细胞因子的刺激可以启动并调节机体免疫和炎症反应以及凋亡及细胞的增殖分化。研究发现，PROM患者胎膜组织中NF-gB的表达明显高于正常分娩的孕妇，患有绒毛膜羊膜炎的患者胎膜NF-gB表达高于非绒毛膜羊膜炎患者［11］。

3 展 望

从人们发现感染与胎膜早破互为因果时开始，胎膜早破一直在产科界备受关注。可迄今为止，胎膜早破的发病机制仍不十分明确。导致胎膜早破的因素繁多，但确切的始动因素仍然需要更深入更广泛的临床实验问世。在临床实际工作中，胎膜早破的干预性治疗至关重要，所以特异、快速、早期的胎膜早破预测对预防孕妇感染率和围生儿病死率影响颇深。细胞因子在胎膜早破发生初期以及感染初期具有较强的特异性及敏感性，可作为胎膜早破预测指标的一种服务于临床。

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