低温疗法在新生儿疾病的应用进展

李 玮，袁岳沙 （长江大学临床医学院，湖北 荆州434000）

临床低温治疗的应用和研究由来已久，根据低温的程度，国际上一般将降温至33～35℃定义为浅低温，28～33℃为中度低温，17～27℃为深度低温，2～16℃为超深低温，前二者合称为亚低温。研究表明，温度每降低1℃，脑组织代谢率降低6%～7%。低温已广泛应用于心外科和神经外科手术中，并有较好的脑保护作用，但体温低于28℃时，常诱发心律失常、凝血障碍等严重并发症。因此从80年代起，已很少采用深低温。80年代末，研究发现脑温下降2～3℃ （亚低温）对缺血性脑损伤也有保护作用，且无深低温所致的各种并发症，使低温治疗重新引起人们的兴趣。近几年，国外率先开始使用亚低温 （30～35℃）治疗脑缺血、脑缺氧和脑出血病人，发现低温 （32.5～35℃）疗法可降低重型颅脑外伤患者的颅内压和脑卒中患者的病死率，取得了令人嘱目的研究成果。近年来，亚低温疗法对缺氧缺血性脑损伤的显著保护作用已经引起国内外学者关注，并在儿科领域的应用也越来越多，其主要适应证包括新生儿窒息、新生儿缺血缺氧性脑病 （HIE）、坏死性小肠结肠炎、心肺复苏后、颅脑创伤等。而对于早产儿，这些方面的研究则较少。现就低温疗法在足月儿及早产儿疾病的应用及需要解决的问题做一综述。

1 低温疗法的治疗机制

目前，低温疗法的作用机制尚不十分明确。有研究表明亚低温可通过阻断级联反应，抑制细胞凋亡，从而减少颅脑损伤范围［1］。具体来说可能与下述机制有关：①低温可降低脑对葡萄糖和氧的代谢速率，减少缺血期三磷酸腺苷 （ATP）丢失和乳酸堆积，降低氧需、氧耗，改善脑组织的供氧关系，减少脑血流量，降低颅内压［2］。②低温抑制花生四烯酸经环氧化酶途径代谢及血栓素A2的产生，调整脑内前列腺素及血栓素A2间的平衡，从而改善脑再灌注微循环，阻断或延迟继发性能量衰竭。③低温可抑制脑内谷氨酸、天冬氨酸、甘氨酸等兴奋性神经递质的释放及其对神经元受体介导的兴奋性毒性作用，并可缓解钙离子等异常转移，抑制钙离子超载及其激活的破坏性酶反应［3］。④大量动物实验表明，低温疗法能减少丙二醛的产生，防止脂质过氧化。同时低温可减少可溶性细胞间粘液分子－1（sICAM）、粘附因子及趋化因子的表达，从而减轻炎症反应，减少组织损伤。但也有报告表明低温疗法的神经保护作用与增加TNF－a、IL－11浓度有关［4］。亚低温还可通过调控p53、Bcl2、Bax以及天冬氨酸蛋白酶等凋亡相关基因的表达，抑制细胞凋亡达到神经保护作用。⑤其他：亚低温还可保护血脑屏障，减轻脑水肿；改变遗传信息的传递，促进蛋白质合成的恢复；减少脑细胞结构蛋白的破坏，促进脑细胞结构和功能恢复；减轻弥漫性轴索损伤。

2 低温疗法的实施措施

目前新生儿降温方式主要有3种：选择性头部降温、全身降温和头部降温联合轻度全身降温。3种方法均有报道，哪种方法更佳仍存在争议。选择性降低脑部温度，既避免了全身降温导致硬肿症的发生，又可达到保护脑细胞的目的，其脑保护作用可能与降低ET－l及NSE水平有关。但要降低深部皮质和丘脑温度2～3℃，则脑表面温度可能需要降低10℃左右。因此选择性头部降温能否有效降低深部脑组织温度，达到与全身性亚低温同等的神经保护作用尚有争议。

全身降温可利用被动冷却法或冰毯机使直肠温度降至33.5～34.5℃，全身降温法更经济方便，便于行EEGs检查，较易使脑部温度降低至目标温度，但由于脑内温度梯度消失而可能存在较多潜在性不良反应。

头部低温联合轻度全身低温，即头部低温通过低温帽获得，同时应用远红外线控制全身降温程度。这样既可降低大脑深部温度 （33～34℃），又不至全身温度过低 （34～35℃），目前认为此法为比较理想的降温方法。

3 低温疗法在足月儿及早产儿疾病中的应用

3.1 新生儿窒息的低温治疗

新生儿窒息是出生后最常见的紧急情况，必须积极抢救和正确处理，以降低新生儿死亡率及预防远期后遗症。在临床上对新生儿窒息复苏后的治疗主要强调支持疗法，而很少针对预防或阻止窒息后神经毒性级联反应的治疗。低温疗法最早于上世纪50年代用于新生儿窒息，如今已有大量临床试验证据表明，治疗性低温确实可有效地减轻窒息后的再次神经系统损伤，显著改善新生儿窒息的预后。1824年Edwards提出治疗性低温可能对围生期窒息有潜在性益处。1962年Westin等证实对围生期窒息的新生小猫施以低温疗法可以延长其死亡时间。然而1976年Oates和Harvey发现治疗性低温对于围生期窒息的小兔并无明显作用，并且由于寒冷应激对于早产儿存在不良影响，这使得研究人员不再对低温治疗围生期脑损伤感兴趣。直至1987年Busto等在成年老鼠上做实验，重新引入了亚低温这一概念。当时，治疗性低温被列为溺水或急性脑病综合征的儿童重症监护的标准护理项目之一。1993年Yager等使出生后7天的Rice／Vannucci小鼠模型短期内吸入少许FiO2，然后结扎单侧颈动脉，从而造成单侧缺血缺氧性脑损伤，随后予以低温疗法，发现亚低温可以减轻缺血后脑损伤。1996年Mansfield等通过在出生后21d的自由落体小鼠损伤模型上做实验发现亚低温可以减轻脑水肿。但Yager和Mansfield的试验均未发现亚低温能改善损伤后的长期预后。而2005年Ohmura等发现为期72h的低温治疗可对Rice／Vannucci小鼠产生永久性保护作用，这些研究结果的差异可能与低温治疗的维持时间有关。2005年Fink等在出生后17d的受伤小鼠模型上做实验，证实治疗性低温对于缺氧型心跳呼吸停止后脑死亡亦有益处，这些研究同时发现治疗性低温可以改善认知功能［5］。低温疗法治疗新生儿窒息已有很长的一段历史，但这一领域仍需更深入的研究，在新生儿窒息、心跳骤停、神经系统损伤方面，低温疗法还有更广的运用前景。

3.2 新生儿缺血缺氧性脑病 （HIE）的低温治疗

低温治疗HIE是指各种围产期窒息引起的部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停所致的胎儿或新生儿脑损伤，是导致新生儿死亡和发生后遗症的重要原因之一。经过多年的临床实验研究，低温疗法已经广泛用于HIE的临床治疗，并成为HIE最有潜能的治疗手段之一。2008年汤亚南等［6］检索了截止2006年降低脑部温度至34℃，随访≥12个月的4项随机对照试验，并采用荟萃分析方法在国内首次评估了亚低温对HIE的保护作用。2009年孙金峤等［7］检索了截止2009年2月前发表的HIE相关文献，对满足纳入标准的9项有关亚低温治疗HIE的随机对照试验 （16篇文献）进行荟萃分析。同时对病死率、严重神经系统发育障碍 （脑瘫、发育迟缓、失明和听力损害）发生率和不良反应发生率进行定性和定量评估。结果显示亚低温组与对照组相比病死率显著降低，随访至18月龄时严重神经系统发育障碍发生率明显降低，脑瘫发生率明显降低；发育迟缓、听力损害、失明发生率差异无统计学意义；不良反应如窦性心动过缓和血小板减少发生率升高；需要治疗的心律失常、凝血功能异常、脓毒症和惊厥等并发症的发生率差异无统计学意义。这两份报告均证实亚低温可降低HIE患儿的病死率，改善神经系统发育障碍，且具有较好的安全性。

目前，低温治疗HIE的大型临床试验对象均为胎龄≥36周的婴儿［8］。而ICE试验［9］和Eicher试验的研究对象包括胎龄≥35周的婴儿。曾有1例胎龄仅34周的婴儿接受了降温疗法，并在其18个月时恢复正常［10］。根据近期牛津学院 （VON）脑病登记结果显示：2.4%接受低温疗法的婴儿胎龄小于36周［11］。迄今为止还没有关于早产儿和远期预后的特定亚组分析。对于患有HIE的小于36周胎龄儿，运用联合试验资料和／或观测资料来进行独立研究原始数据荟萃分析可能会掩盖在最初6h内低体温疗法的安全性和疗效。目前有1项试验可行性研究正在检测在出生6h内运用Olympic冷帽降温治疗胎龄为32～35周的HIE患儿的可行性。应用指标包括出生6h后已行插管术的婴儿，并至少具备1项HIE诊断标准：出生时有重度窒息，指1、5min或10minApgar评分≤3分，出生时脐动脉血气pH≤7.00，剩余碱＞15或延续到出生后10min仍需复苏。此外还需检查这些患儿是否有肌张力减低、昏睡、惊厥等新生儿缺血缺氧性脑病的症状。患有轻度HIE、难以存活、有头颅外伤、脑室内出血、体质量低于同胎龄儿平均出生体质量的第5个百分位点或有肛门闭锁者应排除在外，并于6个月、1、2岁时对患儿进行随访。分娩后所有新生儿都有寒冷应激风险，且早产儿体温更易发生波动，因此对于早产儿更应权衡低温疗法的安全性和可行性［12］。Gunn等［13］指出，对于低温治疗早产儿疾病这一课题，需要进一步设计合理的安全性研究以及大型的随机对照试验。

3.3 坏死性小肠结肠炎 （NEC）的低温治疗

NEC是一种可由多因素综合造成的严重获得性胃肠功能障碍，主要影响早产儿。NEC的死亡率及发病率均较高，可并发败血症、凝血功能障碍，从而可导致多器官功能障碍，也可因为腹胀引起呼吸困难。虽然曾在亚低温小猪动物模型身上发现过肠缺血损伤，但也有大量报告显示在其它动物模型上低温是有利的［14］。有报告显示，低温可以减少NEC小鼠的粘膜损伤，这与减少高能磷酸盐的损耗和乳酸盐产生有关。亚低温还能降低NEC小鼠体内髓过氧化物酶的产生。对NEC的进一步研究表明，低体温可减少丙二醛的产生，减少脂质过氧化。在同一动物模型的另一个研究表明低体温可以减少可溶性细胞间粘液分子－1（sICAM）的产生，暗示低温可减少组织损伤。对于进行剖腹术的坏死性小肠结肠炎小鼠，亚低温并不影响其能量代谢。并且研究发现32～33.0℃的亚低温可以减少肠缺血再灌注动物模型的肠道损伤及其它脏器的功能障碍［14］。肠道损伤的动物研究提示在再灌注阶段予以低温疗法能减少髓过氧化物酶，从而减轻氧化损伤并阻止嗜中性粒细胞浸润，此外还可以降低能量代谢。一项前瞻性研究将15名新生儿分为3组，每组5人，在复温至37℃前48h将每组成员分别降温至中性温度35.0、34.5、33.5℃，这项研究评估了亚低温治疗早产儿NEC合并至少3个器官衰竭的安全性和可行性。另外10名未经降温治疗的患NEC合并多器官功能障碍的新生儿作为对照组［15］。研究对象须为3～66d的婴儿，且其胎龄介于24～39周，出生体质量介于0.6～2.4kg。根据作者报告，在研究过程中没有1个患儿出现明显症状或副作用［15］。根据降温组患儿的血栓弹性图可以估计，降温组的凝血时间更长、凝血速度更慢、凝血块强度降低。实验组中有两名患儿死亡，在对照组中有3名患儿死亡，这结果与之前所报告的NEC的高死亡率相比是令人满意的，研究人员总结到：对患NEC的早产儿施行长达48h的亚低温似乎既安全又可行。现已开始进一步检验亚低温治疗NEC的安全性及有效性分析。

4 有待解决的问题

低温疗法疗效与病情严重程度、低温开始实施时间、低温维持时间、以及降温幅度等因素有关。低温疗法除脑保护作用外，同时对心脏及肾脏也有保护作用［16］。目前亚低温作为改善神经学预后的有效治疗措施还只是通过了随机临床试验的验证，在足月儿及早产儿疾病的治疗还有许多难题需要解决。

4.1 实施低温的最佳方法

目前新生儿降温方法主要有选择性头部降温和全身降温［17］。临床试验表明两种降温方法对死亡率和伤残率的影响相似，但并没有大型的随机试验来比较两种方法。选择性头部亚低温疗法可以用冰帽使局部温度达低于30℃，并用辐射性加热仪维持直肠温度为33.5～34.5℃。但该系统既昂贵又费人力，还可能会导致头皮水肿或损伤皮肤，且较难维持直肠温度，不便于做EEGs检查。全身降温方法可利用被动冷却法或冰毯机使直肠温度降至33.5～34.5℃，全身降温法更经济方便，便于行EEGs检查。因此医院更常使用全身降温法［18］。据调查目前的临床试验研究中有65%使用全身降温法，35%采取选择性头部降温，10%则同时采取两种降温方法。但近年来，研究显示RhinoChill鼻内冷却装置能安全有效地降低大脑及核心温度，使得头部局部降温再次受到研究人员关注［19］。

4.2 低温治疗应从何时开始

已有临床研究资料显示，脑损伤的低温治疗开始越早，效果越好。在羊、猪和大鼠的实验中均发现，严重缺氧缺血后6h内开始实施低温最有效［20］。虽也有报告显示在缺血缺氧12h后实施低温疗法仍有神经保护性作用，但其疗效尚不肯定。

4.3 低温治疗应持续多久

亚低温疗法的应用时间尚无统一规定，取决于患者的多方面因素，比如患者的脑水肿情况、脑损伤程度、颅内压增高持续时间以及下丘脑损伤程度等［21］。多数报道认为亚低温维持12～24h，其远期预后较好。但也有报告显示，若开始实施低温较晚或者低温较浅，则需维持低温治疗长达72h。

4.4 如何进行安全复温

目前虽就复温速度还未达统一标准，但大量临床试验表明缓慢复温更安全，大概每1～4h复温0.5℃［22］。复温速度过快对颅内高压患者非常有害，已有研究报告指出不恰当的复温有使脑病和癫痫加重的风险。至于更为安全的复温方法和速度则需进一步的临床实验研究。

4.5 低温疗法是否安全

据报道，亚低温相对较安全，没有严重的副作用。其主要影响为可能导致轻度低血压、心率减慢、心律失常、轻度血小板减少、硬皮症等，但总的来说其保护性作用大于副作用。

总之，低温疗法的神经保护性作用已逐渐受到国内外专家的关注，现已作为HIE、新生儿窒息等的重要治疗手段之一。而低温疗法其他的临床运用包括治疗早产儿脑病等，也很有发展前景。在未来阶段的研究实验中，研究人员均应密切监测低温疗法的安全性及可行性。