高尿酸血症与慢性肾脏病发生发展关系的研究进展

张晓敏，刘宏，刘必成

(东南大学附属中大医院肾内科，江苏南京 210009)

尿酸是人体嘌呤核苷酸代谢的终产物，任何原因引起的嘌呤代谢紊乱和(或)肾脏对尿酸的排泄异常均可影响血尿酸水平。一般认为，男性血尿酸水平≥7.0 mg·dl-1(416.0 μmol·L-1)，女性≥ 6.0 mg·dl-1(357.0 μmol·L-1)称为高尿酸血症(hyperuricemia，HUA)［1］。近年来随着居民生活方式及饮食结构的改变和人口老龄化，HUA的发病率呈不断上升趋势［2-5］。HUA不仅是痛风的主要病因，也是高血压、心血管疾病和糖尿病等发生、发展的独立危险因素［6-8］，已经成为威胁人类健康的重要代谢性疾病之一［9］。肾脏是人体尿酸排泄的主要器官，其对血尿酸水平的调节主要通过肾小球滤过、肾小管重吸收、肾小管分泌和分泌后再重吸收的过程。各种导致肾小球滤过率(glomerular filtration rate，GFR)下降的因素均可引起HUA。既往人们认为尿酸水平升高仅仅是肾功能减退的指标，而近年来实验和流行病学研究发现，HUA在慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)的发生发展中发挥重要作用［10-12］。因此，重新认识HUA与CKD的关系，对血尿酸水平进行早期监测和干预可能对延缓CKD进展具有重要意义。作者就HUA在CKD发生发展中作用的研究进展作一综述。

1 HUA的流行病学资料

近年来由于社会经济发展和生活条件的改变，肥胖、酒精摄入、高血压和使用利尿剂等的人群越来越多，HUA的患病率呈不断上升趋势。2007～2008年的美国国家健康和营养调查(National Health and Nutrition Examination Survey，NHANES)研究发现，美国一般人群HUA的总体患病率为21.4%，与1988～1994年的NHANES-Ⅲ结果相比增加了3.2%［2］。系统性回顾研究表明，1968年澳大利亚一般人群中痛风的患病率为0.5%，而在1995～1996年上升至1.7%，与此一致的是1959至1980年HUA的患病率也显著升高［3］。在不同人群和不同地区HUA的患病率存在一定的差异。研究显示，34.5%的日本男性和11.6%的日本女性患有HUA［4］。Meta分析的结果表明，中国人群男性和女性HUA的患病率分别为21.6%和 8.6%［5］。

2 HUA与CKD

2.1 HUA与CKD发生发展关系的动物研究

研究表明，使用尿酸氧化酶抑制剂氧嗪酸(oxonic acid，OA)喂养残余肾大鼠可以导致持久的HUA，与对照组相比这些大鼠的血压水平更高，存在明显蛋白尿和更显著的肾功能减退。组织学显示其血管平滑肌增殖、肾小球硬化和间质纤维化的发生率明显升高，而没有尿酸盐晶体的沉积［10］。与单独使用环孢素的大鼠相比，同时使用OA的环孢素肾病大鼠血尿酸水平更高，存在严重的肾小动脉透明样变、巨噬细胞浸润和肾小管间质损伤［13］。在这些模型中同时给予黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇(allopurinol)可以降低尿酸水平、阻断肾功能减退及组织形态学的改变。动物研究还显示，清除体内氧自由基或阻断RAAS均可减轻肾血管、肾小球损害［13］。这些结果提示，在临床上通过降低尿酸水平、使用氧自由基清除剂或血管紧张素受体拮抗剂来阻断尿酸效应也可能具有延缓CKD进展的作用。

2.2 HUA与CKD发生发展关系的临床研究

在20世纪中后期，临床痛风患者中有20% ～60%存在轻至中度的肾脏损害。尸检发现，79% ～99%的痛风患者存在肾小球硬化、间质纤维化及尿酸晶体沉积。这提示尿酸与肾损害之间可能存在一定关系。对美国肾病数据库系统的177 570例患者随访25年发现，血尿酸水平最高的患者CKD的患病风险是尿酸正常者的2.14倍［11］。相关数据显示，血尿酸每增加1 mg·dl-1，CKD 发生率增加7% ～11%［12］。近来Jolly等［14］的研究发现，在调整了年龄、肥胖、高血压、糖尿病、基础肾功能等混杂因素后，血尿酸水平是CKD发生的独立危险因素。同时，HUA还与CKD的进展密切相关。研究表明，血尿酸水平是IgA肾病肾功能进展的独立危险因素，伴有HUA的IgA肾病患者不良预后的危险性是尿酸水平正常者的2.4倍［15］。Chonchol等［16］在心血管健康研究中发现，尿酸水平每升高1 mg·dl-1，肾功能下降14%。

一些研究表明，降低尿酸治疗能有效延缓CKD进展。Kanbay等［17］对48例HUA患者与21例尿酸水平正常者每日口服别嘌呤醇300 mg，3个月后观察到平均尿酸水平由8 mg·dl-1降至5.5 mg·dl-1，HUA组GFR 从79 ml·min-1升高至 92 ml·min-1，而对照组肾功能无改善。该研究提示，降低尿酸水平可能具有改善肾功能的作用。Siu等［18］将54例 CKD伴 HUA的患者随机分成两组，实验组采用别嘌呤醇降低尿酸治疗。随访1年发现，治疗组26例(1例因别嘌呤醇过敏退出治疗)中4例(16%)出现肾功能恶化，而对照组出现肾功能恶化的比例则达46.1%。尽管两组结果未达到统计学差异，但与对照组相比，治疗组血肌酐水平降低趋势更加明显。最近一项对113例CKD患者长达两年的随机对照研究发现，在调整了年龄、糖尿病、蛋白尿和血管紧张素阻滞剂的使用情况后，使用别嘌呤醇治疗可显著改善患者的血压、GFR及CRP水平，具有延缓肾脏疾病进展和降低心血管风险的作用［19］。这些结果在一定程度上支持了HUA在CKD发生、发展中的病因性作用。但目前的临床干预研究数量少，且存在样本量小、随访时间短等不足，今后还需开展高质量、长随访的临床试验来明确降低尿酸水平能否延缓CKD的发生、发展。

尽管实验和临床研究的结果表明，HUA与CKD发生、发展密切相关，但要明确HUA在肾功能下降中是否发挥病因性作用还存在一定挑战:(1)肾脏是尿酸排泄的主要器官，尿酸可能直接介导肾脏损伤发挥病因性作用，也可能是作为GFR下降的结果进一步损伤肾脏从而形成恶性循环。部分研究在校正了蛋白尿和基础肾功能后，HUA与CKD进展的相关性减弱或消失也说明了这一点［20-21］。(2)HUA与CKD另一可能的关系为，在其他疾病基础上合并HUA和CKD，如高血压、心血管疾病、糖尿病等。HUA与高血压、胰岛素抵抗、高脂血症等密切相关，并可协同促进动脉硬化、心脑血管疾病的发生、发展，诱发和加重肾损害。(3)部分患者HUA与CKD共同存在，但无直接因果关系，即非致病性共存，这与疾病严重程度和病程长短有关，且随着时间延长这种共存现象也可能发生改变［22］。(4)实验和临床研究中支持HUA具有延缓CKD进展作用的证据主要来自对HUA患者使用别嘌呤醇治疗。而别嘌呤醇是黄嘌呤氧化酶抑制剂，在降低尿酸水平的同时也具有重要的抗氧化应激作用。因此，使用直接降低尿酸的药物，如作用于尿酸转运体的药物进行更大规模的临床干预研究，对明确HUA在肾功能下降中是否发挥病因性作用具有重要意义。

2.3 尿酸介导肾脏损伤的可能机制

目前认为，尿酸不仅仅通过尿酸盐晶体在肾小管和肾间质的沉积引起慢性间质性肾炎，其介导肾损伤的更重要机制为:

(1)刺激血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)增殖:研究表明，尿酸可通过人尿酸-阴离子转运体URAT1进入VSMCs，激活特异性丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和COX-2 mRNA的表达，及部分通过激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统(renninangiotensin-aldosterone system，RAAS)来促进VSMCs增殖［23］。HUA 可增加肾皮质肾素的表达［10］，继而通过血管紧张素Ⅱ改变肾小球内血流动力学。VSMCs增殖和RAAS激活直接引起肾血管收缩、肾入球小动脉增厚，削弱肾脏自我调节机制，导致系统性及肾小球性高血压。

(2)损伤血管内皮细胞:大量研究表明，尿酸可抑制致密斑一氧化氮合酶系统降低肾NO的生成，也可直接与NO产生迅速而不可逆的反应导致NO耗竭［8］。NO生物活性降低诱导内皮功能障碍和氧化应激，这是尿酸导致血管损伤的重要机制。临床研究也发现，尿酸水平升高是CKD患者内皮功能紊乱的独立预测因素［24］。使用别嘌呤醇降低尿酸水平可改善CKD患者的内皮细胞功能［25］。HUA通过刺激血管平滑肌增殖、激活RAAS和损伤血管内皮功能的综合作用，诱导系统高血压和肾小球内高压以及肾小管间质损伤，最终导致肾小球硬化和间质纤维化［10］。

(3)炎症和免疫应答:近年来尿酸在炎症反应和免疫应答中的作用受到广泛关注。尿酸来自损伤及衰老的细胞，是一种内源性危险信号和致炎因子。在没有微生物感染的情况下，这种损伤相关分子模式可刺激机体固有免疫应答、活化相关促炎细胞而促进炎症反应［26］。研究表明，可溶性尿酸对血管细胞具有促炎症效应。单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)在血管疾病及动脉粥样硬化中发挥重要作用。尿酸可通过激活核心转录因子 NF-κB、MAPKs和 COX-2的表达来诱导VSMCs MCP的产生，引起肾血管炎症反应和巨噬细胞浸润［23］。尿酸还可上调VSMCs和内皮细胞C反应蛋白(CRP)的表达，而临床研究中血尿酸水平也与CRP、IL-1、IL-6、IL-18 和 TNFα 等炎症标志物密切相关［8，27］。可溶性尿酸的这种促血管炎症和促动脉粥样硬化潜能在心血管疾病中发挥重要作用。当血尿酸水平增加、尿酸盐浓度过饱和时可形成尿酸钠(Monosodium urate，MSU)晶体。近年来研究发现，MSU可被树突状细胞、巨噬细胞和中性粒细胞等固有免疫细胞的Toll样受体识别，通过活化炎性体，主要是NOD样受体蛋白NLRP3炎性体来诱发IL-1β和IL-18介导的炎症反应［26］，这在痛风性关节炎的发生发展中具有重要作用。MSU触发炎性体和促进IL-1β和IL-18合成的确切信号通路目前还未明确，主要存在以下几种假说［23］:(1)MSU通过活化特异性离子通道或损伤细胞膜诱导离子通透性增加，导致细胞内外离子浓度的改变，如钾外流增加，继而激活NLRP3炎性体促进IL-1β的合成和释放。(2)MSU通过诱导活性氧簇(ROS)的产生来直接或间接传递尿酸危险信号和活化NLRP3炎性体。(3)溶酶体无法完全吞噬MSU，继而释放一种促炎症蛋白酶-组织蛋白酶B，这一信号触发炎性体的活化。既然尿酸与机体的炎症反应和免疫应答密切相关，而后两者又是肾间质纤维化的启动因子和病理基础，因此，进一步阐明尿酸在促进肾小管间质炎症中的作用及其临床意义，对于CKD防治将具有十分重要的实践意义。

3 结 语

综上所述，HUA与CKD的发生、发展密切相关，对血尿酸水平进行早期监测和干预可能对CKD早期诊断和延缓CKD进展具有重要意义。今后还需开展更大样本的随机对照研究以及高质量、长随访的临床干预试验，明确降低尿酸是否能降低CKD的发生风险和改善CKD患者预后，为进一步明确HUA与CKD的关系和CKD早期防治提供理论依据。

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